テトラヒドロビオプテリン欠損症

遺伝学

この状態は常染色体劣性パターンで遺伝します。つまり、各細胞内の特定の遺伝子の 2 つのコピーが、個人に影響を与える形で変化します。ほとんどの場合、常染色体劣性疾患を持つ人の両親は、変化した遺伝子のコピーを 1 つ持っていますが、疾患の兆候や症状は現れません。

関連遺伝子

GCH1、PCBD1、PTS、および QDPR 遺伝子の変異は、BH4 欠損症を直接引き起こします。さらに、MTHFR 遺伝子 (A1298C 変異体) および DHFR の変異は、BH4 リサイクルを混乱させ、それほど重篤ではないが臨床的に重大な BH4 欠損症を引き起こす可能性があります。 BH4 は、フェニルアラニンを含むいくつかのアミノ酸の体内の他の必須分子への変換をサポートする化合物です。また、脳内の神経細胞間で信号を伝達する神経伝達物質であるセロトニン、ドーパミン、アドレナリン、ノルアドレナリンの生成にも関与しています。 THB 欠乏症は、GCH1、PCBD1、PTS、QDPR などのいくつかの遺伝子のいずれかにおける変異によって引き起こされる可能性があります。これらの遺伝子は、THB の生成と利用に重要なヒドロキシラーゼ酵素の生成を制御します。遺伝子変異により酵素の 1 つだけが適切に機能しない場合、BH4 はほとんど、またはまったく生成されません。その結果、食事から摂取したフェニルアラニンが血流やその他の組織に蓄積し、脳の神経細胞に損傷を与える可能性があります。また、 テトラヒドロビオプテリン欠乏症は、脳内の特定の神経伝達物質のレベルを混乱させ、中枢神経系（CNS）の機能に影響を及ぼし、一酸化窒素サイクルの調節不全により、BH4をさらに分解して炎症状態を維持する炎症性酸化剤であるペルオキシ亜硝酸塩の蓄積を引き起こします。

病態生理学

テトラヒドロビオプテリン欠乏症は、キノノイド ジヒドロビオプテリンをテトラヒドロビオプテリンの形に戻すために活性が必要な酵素、ジヒドロビオプテリン レダクターゼ (DHPR) の欠損によって引き起こされる可能性があります。この欠損症を持つ人は、十分な量の酵素フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（PAH）を生成できますが、テトラヒドロビオプテリンはPAH活性の補因子であるため、ジヒドロビオプテリンレダクターゼが欠損すると、生成されたPAHはフェニルアラニンをフェニルアラニンに変換して使用するチロシンを生成できなくなります。テトラヒドロビオプテリンは、チロシンからの L-ドーパ、トリプトファンからの 5-ヒドロキシ-L-トリプトファンの生成における補因子であり、古典的な PKU のサプリメントに加えて、治療として補充する必要があります。テトラヒドロビオプテリン欠乏症の他の根本的な原因には次のものがあります。

• 6-ピルボイル-テトラヒドロプテリンシンターゼ欠損症（PTPS）
• 常染色体劣性遺伝性グアノシン三リン酸シクロヒドロラーゼ I (GTPCH) 欠損症
• プテリン-4α-カルビノールアミンデヒドラターゼ欠損症（PCD）

診断

処理

THB 欠乏状態の治療は、THB 補給 (1 日あたり 2 ～ 20 mg/kg) または血中フェニルアラニン濃度を制御する食事療法と、神経伝達物質前駆体 (L-DOPA および 5-HTP) による補充療法、および DHPR 欠乏に対するフォリン酸補給で構成されます。 。テトラヒドロビオプテリンは、テトラヒドロビオプテリン二塩酸塩(BH4*2HCL) の形で経口投与用の錠剤として入手できます。 BH4*2HCL は、Kuvan という商品名で FDA によって承認されています。 Kuvan による患者の治療にかかる一般的な費用は年間 10 万ドルです。 BioMarin は Kuvan の特許を少なくとも 2024 年まで保有しているが、Par Pharmaceutical は 2020 年までジェネリック版を製造する権利を有している。 BH4*2HCL は、少なくとも GTPCH 欠損または PTPS 欠損によって引き起こされるテトラヒドロビオプテリン欠損症に適応されます。

疫学

この状態は非常にまれです。世界中で約600件の症例が報告されている。世界のほとんどの地域では、フェニルアラニン濃度が高い乳児のうち、この状態にあるのはわずか 1% ～ 2% です。台湾では、フェニルアラニン濃度が高い新生児の約 30% が THB 欠乏症です。無症候性欠乏症は、栄養不良（葉酸やビタミンCの摂取不足など）や、BH4の合成とリサイクルに関与するMTHFR遺伝子の遺伝子変異のある人に見られます。