エンジェルマン症候群

兆候と症状

以下の文章は、アンジェルマン症候群の兆候と症状、および影響を受けた個人におけるそれらの相対的な頻度をリストしています。

一貫性 (100%)

• 発達遅滞、機能的に重度
• 言語障害、言葉の使用がない、または最小限の使用。言語的コミュニケーションよりも高い受容的かつ非言語的コミュニケーションスキル
• 運動障害または平衡障害、通常は歩行失調および/または手足の震え
• 行動のユニークさ: 頻繁な笑い/笑顔の組み合わせ。一見幸せそうな態度。興奮しやすい性格で、握手をすることが多い。過剰運動行動。注意力が持続する時間が短い

共通（80％以上）

• 頭囲の遅延した不均衡な成長により、通常は 2 歳までに小頭症（絶対的または相対的）が引き起こされます。
• 発作、通常は 3 歳未満で始まります
• 異常な脳波、大きな振幅の波と遅いピークを伴う特徴的なパターン

関連 (20-80%)

• 斜視
• 色素沈着の少ない皮膚と目
• 舌を刺す。吸引/嚥下障害
• 腱反射の亢進
• 乳児期の栄養上の問題
• 歩くときに腕を上げて曲げる
• 突き出た下顎
• 熱に対する感受性の増加
• 広い口、広い間隔の歯
• 睡眠障害
• よだれが頻繁に垂れる、舌が突き出ている
• 水の魅力・魅力
• 過度の咀嚼/口の行動
• 平らな後頭部
• 滑らかなヤシの木

病態生理学

アンジェルマン症候群は、 15 番染色体の領域に対する正常な母親の寄与の喪失によって引き起こされ、最も一般的にはその染色体のセグメントの欠失によるものです。他の原因には、片親二染色体、転座、またはこの領域の単一遺伝子変異が含まれます。健康な人は、15 番染色体の 2 つのコピーを受け取ります。1 つは母親から、もう 1 つは父親からです。しかし、 アンジェルマン症候群に重要な染色体の領域では、母親と父親の寄与により、特定の遺伝子の発現が大きく異なります。これは、性別特有のエピジェネティックな刷り込みによるものです。生化学的メカニズムは DNA メチル化です。正常な個体では、ユビキチン経路の一部である遺伝子UBE3Aの母方対立遺伝子が発現されますが、発達中の脳では父方対立遺伝子が特異的に抑制されます。海馬と小脳では、母親の対立遺伝子がほぼ独占的に活性対立遺伝子です。母親の寄与が失われたり突然変異したりすると、アンジェルマン症候群が発生します。 (染色体 15 上の他のいくつかの遺伝子は母性的に刷り込まれており、同様のメカニズムによって父性の寄与が失われると、結果としてプラダー・ウィリ症候群が発生します)。アンジェルマン症候群 (UBE3A の欠陥) に対して行われるメチル化テストでは、遺伝子の隣接する SNRPN (遺伝子の母性コピーのメチル化によって抑制されている) のメチル化が検索されます。アンジェルマン症候群は、UBE3A 遺伝子の単一変異によって引き起こされる可能性がありますが、アンジェルマン症候群を引き起こす最も一般的な遺伝的欠陥は、染色体領域 15q11-13 における約 4Mb (メガベース) の母性欠失であり、その結果、 UBE3Aの発現欠損が引き起こされます。父親の影響を受けた脳領域。 UBE3Aは、その基質を非常に選択的に選択するE6-APユビキチンリガーゼをコードしており、同定された4つのE6-AP基質は、ヒトのアンジェルマン症候群の根底にある考えられる分子機構にほとんど光を当てていない。母親のUBE3Aを発現していないマウスに関する初期の研究では、海馬における記憶形成に重度の障害があることが示されている。具体的には、海馬に依存した状況に応じた恐怖条件付けを含む学習パラダイムに欠陥があります。さらに、 Ube3a-/-マウスでは、海馬領域 CA1 における長期的なシナプス可塑性の維持がin vitro で損なわれています。これらの結果は、インビトロでの海馬のシナプス可塑性、インビボでの海馬依存性の記憶形成、およびアンジェルマン症候群の分子病理の間の関連性を実証している。

神経生理学

AS の脳波 (EEG) は通常、臨床的に予想される以上に異常です。この脳波は AS の鑑別診断を容易にしますが、病因ではありません。これらの患者は 3 つの異なる発作間欠パターンを示します。最も一般的なパターンは 2 ～ 3 Hz の非常に大きな振幅のリズムで、これは前頭前野の記録で最も顕著です。次に最も一般的なパターンは、対称的な 4 ～ 6 Hz の高電圧リズムです。 3 番目のパターンは、後頭誘導のスパイクと鋭い波によって中断される 3 ～ 6 Hz の活動で、閉眼に関連しています。笑い発作は脳波とは無関係であり、この特徴はゲル状現象として除外されます。 EEG異常は、「ASの進行を記録し、臨床転帰を測定する」ための定量的バイオマーカーとして使用できます。アンジェルマン症候群の人々のニューロンは適切に形成されているようですが、適切に機能することができません。

診断

アンジェルマン症候群の診断は以下に基づいて行われます。

• 運動のマイルストーンの遅れ、その後の一般的な発達、特に言語の遅れの病歴
• 微妙な震え、手足のぎくしゃくした動き、手をバタつかせたり、足を広げてぎくしゃくした歩き方などの異常な動き。
• 特徴的な顔の外観（すべての場合に当てはまるわけではありません）。
• てんかんの病歴および異常な脳波追跡。
• よく笑い、幸せな性格
• アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション (aCGH) または BACs-on-beads 技術による、染色体 15 上の欠失または不活性。

この障害の診断基準は、アンジェルマン症候群財団（米国）との協力により 1995 年に初めて確立されました。これらの基準は 2005 年に改訂されました。発作は結果として起こりますが、過剰な笑いも結果として起こり、早期診断の大きな障害となります。

処理

現在利用できる治療法はありません。てんかんは、1 つまたは複数の種類の抗けいれん薬を使用して制御できます。しかし、AS は通常、通常のてんかんの場合のように 1 つの発作型だけではなく、複数の発作型に関連しているため、コントロールを確立するために必要な抗けいれん薬の量と種類を決定することは困難です。多くの家族は、睡眠パターンに影響を与えることが多い状態で、睡眠を促進するためにメラトニンを使用しています。アンジェルマン症候群の人の多くは、一度に最大 5 時間睡眠します。定期的な排便を促進するために軽度の下剤もよく使用され、関節の可動性を促進し、関節の硬直を防ぐために理学療法による早期介入が重要です。言語療法は、アンジェルマン症候群やコミュニケーション上の問題を抱える人々を助けるためによく使用されます。この症候群を持つ人々は、一般に、人間との接触や遊びを楽しむ幸せで満足した人々です。 AS を持つ人々は、他者との個人的な交流に対する深い欲求を示します。最初はコミュニケーションが難しいかもしれませんが、AS の子供は成長するにつれて、自分のことを理解してもらう特定の性格と能力を身につけます。 AS を持つ人々は、限られた言語使用を補うために、強力な非言語スキルを発達させる傾向があります。自分に向けられたコミュニケーションに対する彼らの理解は、会話を返す能力よりもはるかに優れていることが広く認識されています。ほとんどの患者は、たとえ覚えたとしても 5 ～ 10 語しか覚えられません。

予報

アンジェルマン症候群に関連する症状の重症度は、患者集団によって大きく異なります。最も深刻な影響を受けていない人でも、ある程度の会話とより高度なセルフケアが可能です。より深刻な影響を受けている人にとって、歩いたり簡単な手話を使うことは手の届かないものになる可能性があります。理学療法、作業療法（細かい運動制御スキルの発達に関連する）、およびコミュニケーション（言語）療法に早期かつ継続的に参加することにより、AS の影響を受ける個人の予後（認知およびコミュニケーションの分野）が大幅に改善されると考えられています。さらに、この疾患の根底にある特定の遺伝的メカニズムは、罹患した個人の全体的な予後と相関すると考えられています。スペクトルの一端では、UBE3A 遺伝子の変異は最も影響の少ない個人と相関すると考えられていますが、染色体 15 上のより大きな欠失は最も深刻な影響を受けた個人と相関しています。アンジェルマン症候群の臨床的特徴は年齢とともに変化します。成人期が近づくにつれて、多動性や睡眠パターンの悪さは改善されます。発作の頻度は減り、多くの場合完全に停止し、EEG の異常も目立たなくなります。発作障害のある人には通常、薬物療法が推奨されます。睡眠パターンの悪さが発作の頻度や重症度に与える影響は、しばしば見落とされます。この問題を管理し、発作と睡眠の観点から予後を改善するには、薬物治療が価値があるかもしれません。また、アンジェルマン症候群の思春期の少女では発作の頻度と重症度が一時的に増加するものの、長期的な健康には影響を与えないようだという報告も注目に値します。顔の特徴は年齢を重ねても目立つものですが、AS の成人の多くは年齢の割に著しく若々しく見えます。思春期と月経は平均年齢の頃に始まります。アンジェルマン症候群の女性が同じくアンジェルマン症候群の女児をもうけたという一例の報告が示すように、性的発達は影響を受けないと考えられています。 AS 患者の大多数は日中に失禁を達成しており、夜間に失禁を達成する人もいます。アンジェルマン症候群は変性症候群ではないため、AS 患者はサポートを受けてライフスキルを向上させることができます。着こなしのスキルは人によって異なりますが、通常はボタンやジッパーのない衣服に限定されます。ほとんどの大人は、ナイフやスプーンとフォークを使って食事をすることができ、簡単な家事を行うことを学ぶことができます。一般的な健康状態はかなり良好で、寿命はほぼ平均的です。成人で生じている特に問題としては、肥満傾向（女性に多くみられる）や側弯症が存在する場合の悪化などが挙げられます。愛情深い性格は、幼い子供であっても良い面であり、大人になっても続く可能性があり、社会的に問題となる可能性がありますが、この問題は克服できないものではありません。

疫学

アンジェルマン症候群の有病率は正確にはわかっていませんが、いくつかの推定値があります。入手可能な最良のデータは、スウェーデンとデンマークに住む6歳から13歳の学齢期の子供たちを対象とした研究から得られたもので、診療所でのASの子供の診断と、8年間の約45,000人の出生とを比較したものである。スウェーデンの研究では AS 有病率が約 20,000 分の 1 であることが示され、デンマークの研究では AS 有病率が約 1/10,000 という最小値であることが示されました。

話

英国ウォリントンで働く小児科医ハリー・エンジェルマンは、1965年にこの症状を持つ3人の子供を初めて報告した。アンジェルマンは後に、これらの症例を説明するために「人形の子供たち」というタイトルを選んだのは、イタリアで休暇中に見た油絵に関連していると述べた。医学の歴史には、病気の発見に関する興味深い物語がたくさんある。エンジェルマン症候群の伝説もそのような物語の 1 つです。ほぼ30年前（たとえば1964年頃）、イギリスにある私の小児病棟に3人の障害児が異なる時期に入院したのは全くの偶然でした。彼らは様々な障害を抱えており、一見するとそれぞれの症状に見えますが、病気の原因には共通するものがあるように感じました。現在ではより洗練された技術的検査にもかかわらず、3人の子供全員が同じ障害を持っているという科学的証拠を提供できなかったため、この診断は純粋に臨床的なものでした。このことを考えると、私は彼女について医学雑誌に書くことに躊躇しました。しかし、休暇中のイタリアで、偶然ヴェローナのカステルヴェッキオ美術館で「人形を持った少年」という油絵を見つけました。少年の笑顔と、私の患者がぎくしゃくした動きを見せたという事実から、「人形の子供たち」と呼ばれる 3 人の子供たちについての記事を書くというアイデアが生まれました。すべての親にアピールする名前ではありませんでしたが、3 人の小さな患者を 1 つのグループにグループ化する方法として役立ちました。その後、名前はアンジェルマン症候群に変更されました。この記事は 1965 年に発表されましたが、当初の関心は 1980 年代初頭までほとんど忘れられていました。 — 米国からの症例報告が初めて医学文献に登場したのは 1980 年代初頭でした。 1987 年に、AS の子供の約半数が 15 番染色体の小さな部分を欠いている(15q 番染色体の部分欠失) ことが初めて発見されました。

社会と文化

リチャード・プライスの詩集『Hand Held』 （1997 年）、 『Lucky Day』 （2005 年）、 『Small World』 （2012 年）に収録されている多くの詩は、アンジェルマン症候群を患う詩人の娘の障害を反映しています。フィリピンのドラマシリーズ『ブドイ』（ 2011 年）では、タイトルキャラクターであり主人公のブドイ・マニエゴ（フィリピン人俳優ジェラルド・アンダーソン演じる）はエンジェルマン症候群と診断されます。