トルエンの毒性

人間の代謝

かなりの量 (25 ～ 40%) のトルエンが変化せずに肺から吐き出されますが、より多くの部分は代謝され、他の経路から排泄されます。トルエン代謝の主な経路は、シトクロム P450 (CYP) スーパーファミリーのメンバーによるベンジルアルコールへのヒドロキシル化です。トルエンの代謝に重要な CYP は 5 つあります: CYP1A2、CYP2B6、CYP2E1、CYP2C8、CYP1A1。最初の 4 つは、トルエンのベンジル アルコールへの水酸化に関与しているようです。 CYP2E1 は、トルエンのベンジルアルコールへの水酸化における主要な酵素であると考えられ、トルエン代謝の約 44% を占めます。ただし、民族差が大きく、たとえばフィンランド人では主な酵素は CYP2B6 です。 CYP2E1 はベンジルアルコールと p-クレゾールの生成を触媒しますが、CYP2B6 は比較的少量の p-クレゾールを生成します。ヒトの場合、ベンジルアルコールはアルコールデヒドロゲナーゼではなくCYPによってベンズアルデヒドに代謝されると考えられています。ただし、この信念は普遍的ではないようです。ベンズアルデヒドは、主にミトコンドリア アルデヒド デヒドロゲナーゼ 2 (ALDH-2) によって安息香酸に代謝されますが、サイトゾル ALDH-1 によって代謝される割合はわずかです。安息香酸は、ベンゾイルグルクロニドまたは馬尿酸に代謝されます。ベンゾイルグルクロニドは、安息香酸とグルクロン酸の反応によって生成され、安息香酸除去の 10 ～ 20% を占めます。馬尿酸はベンゾイルグリシンとしても知られ、安息香酸から 2 つのステップで生成されます。まず、安息香酸は酵素ベンゾイル CoA シンターゼによってベンゾイル CoA に変換されます。次に、ベンゾイル-CoA:グリシン N-アシルトランスフェラーゼによって、ベンゾイル-CoA が馬尿酸に変換されます。馬尿酸はトルエンの主な尿代謝物です。クレゾールへの環の水酸化は、トルエンの代謝におけるマイナーな経路です。クレゾールの大部分は変化せずに尿中に排泄されます。ただし、p-クレゾールと o-クレゾールの一部は結合体として排泄されます。ラットでの研究では、p-クレゾールは主にグルクロニドと結合してp-クレシルグルクロニドを生成することが示されていますが、これはヒトでは当てはまらない可能性があります。 o-クレゾールは、大部分が変化せずに尿中に、またはグルクロニドまたは硫酸抱合体として排泄されるようです。 m-クレゾールがトルエンの代謝物として生成されるかどうかについては議論があるようです。

環境の影響

トルエンにさらされると、通常、他のいくつかの化学物質にも同時にさらされることになります。多くの場合、トルエンへの曝露はベンゼンと併せて発生しますが、これらは同じ酵素によってある程度代謝されるため、相対濃度によってその除去速度が決まります。もちろん、トルエンの除去に時間がかかるほど、有害性が高まる可能性があります。トルエンに曝露された人の喫煙と飲酒の習慣が、トルエンの除去を部分的に決定します。研究によると、たとえ少量の急性エタノール摂取であっても、血液からのトルエンの分布または除去が大幅に減少し、その結果、組織への曝露が増加する可能性があることが示されています。他の研究では、慢性的なエタノール消費が CYP2E1 の誘導を介してトルエン代謝を改善する可能性があることが示されています。喫煙は、おそらく酵素誘導の結果として、体からのトルエンの排泄速度を増加させることが示されています。食事もトルエンの除去に影響を与える可能性があります。低炭水化物食と絶食はどちらも CYP2E1 を誘導し、その結果トルエン代謝を増加させることが示されています。低タンパク質の食事は総 CYP 含有量を低下させる可能性があり、その結果、薬物の排出速度が低下します。

露出測光

馬尿酸はトルエン暴露の指標として長い間使用されてきました。ただし、その有効性については若干の疑問があるようです。ヒトによる内因性馬尿酸の生成は顕著です。これは、食事、治療、アルコール摂取などの要因の影響を受ける個人間および個人内の変動を示しています。これは、馬尿酸がトルエン暴露の信頼性の低い指標である可能性があることを示唆しています。トルエン曝露の従来のマーカーである尿中馬尿酸は、曝露されたものと曝露されていないものを区別できるほど感度が単純ではないことが示唆されています。これにより、トルエン暴露のマーカーとして他の代謝産物の研究が行われるようになりました。尿中o-クレゾールは、馬尿酸とは異なり、未曝露の被験者には検出可能な量で検出されないため、トルエン曝露の生体モニタリングにはより信頼性が高いと考えられます。 o-クレゾールは、馬尿酸よりもトルエン暴露の感度が低い可能性があります。 o-クレゾールの排出量は、総トルエン排出量の 1% 未満を占めるため、トルエン暴露を測定する信頼性の低い方法である可能性があります。トルエンの小さな代謝物であるベンジルメルカプツール酸は、ベンズアルデヒドから生成されます。近年の研究では、尿中のベンジルメルカプツール酸をトルエン曝露の最良のマーカーとして使用することが示唆されています。その理由は次のとおりです。曝露されていない人では検出されない。低濃度では馬尿酸よりも敏感です。飲食の影響を受けません。約 15 ppm までのトルエン暴露を検出できます。また、馬尿酸やo-クレゾールよりもトルエンに対して良好な定量的関係を示します。

長期暴露の影響

重篤な行動への悪影響は、慢性的な職業上の暴露や溶剤の意図的な吸入に関連したトルエン乱用に関連していることがよくあります。トルエンへの長期曝露は、多くの場合、精神器質症候群、視覚誘発電位 (VEP) 異常、中毒性多発ニューロパシー、小脳、認知および錐体機能障害、視神経萎縮および脳病変などの影響と関連しています。トルエンの長期摂取（特に反復離脱）による神経毒性効果は、小脳皮質の GABA 受容体のアップレギュレーションを通じて姿勢振戦を引き起こす可能性があります。ベンゾジアゼピンなどの GABA アゴニストによる治療は、トルエン誘発性振戦や運動失調をある程度軽減します。薬物治療に代わる方法としては、Vim視床切除術があります。トルエンの乱用に伴う振戦は一過性の症状ではなく、溶剤の乱用が止まった後も持続する不可逆的な進行性の症状であるようです。低レベルのトルエンへの曝露が星状細胞前駆細胞の分化の破壊を引き起こす可能性があるという証拠がいくつかあります。これは大人にとって大きな脅威ではないようです。しかし、胎児の発育の重要な段階で妊婦がトルエンに曝露されると、重篤な神経発達障害を引き起こす可能性があります。