カーンズ・セイヤー症候群

兆候と症状

KSS 患者は、最初は典型的な CPEO 患者と同様の症状を示します。それは人生の最初と20年間に始まります。この症状の最初の症状は片側の眼瞼下垂またはまぶたを開ける困難ですが、徐々に両側の眼瞼下垂に進行します。眼瞼下垂が悪化すると、まぶたが視軸を閉じるのを防ぐために、首を伸ばして顎を持ち上げるのが一般的です。眼瞼下垂が徐々に進行するにつれて、最終的には目の動きが制限され、周辺視野内の物体を見るために頭を左右または上下に回転させることに依存するようになります。

色素性網膜症

KSS は網膜、特に目の奥の色素沈着を引き起こします。その外観は「塩胡椒のような外観」と表現されます。網膜色素上皮のびまん性色素脱失が起こり、黄斑で最も大きな影響が生じます。これは、色素沈着が周辺にある網膜色素変性症とは対照的です。 KSS における網膜の外観は、筋強直性ジストロフィー 1 型 (略称 DM1) に似ています。 KSS 患者では軽度の夜盲症が観察される場合があります。視力の低下は通常は軽度で、患者の 40 ～ 50% にのみ発生します。

心臓伝導障害

これらは最も一般的に、眼瞼下垂や眼筋麻痺の発症から数年後に発生します。房室（略して「AV」）ブロックは、最も一般的な心臓伝導障害です。これは多くの場合、心房から心室への電気伝導が完全に遮断される第 3 度房室ブロックに進行します。心臓ブロックの症状には、失神、運動不耐症、徐脈などがあります。

他の

カーンズの 1965 年の最初の出版物とその後の出版物で特徴付けられているように、KSS の矛盾した特徴が発生する可能性があります: 顔面、咽頭、体幹部、四肢の筋肉の衰弱、難聴、低身長、脳波の変化、小脳失調症、脳脊髄液タンパク質レベルの上昇。

原因

カーンズ・セイヤー症候群は、ほとんどの場合自然発生的に発生します。場合によっては、ミトコンドリア遺伝、常染色体優性遺伝、または常染色体劣性遺伝を通じて遺伝することが示されています。人種や性別の好みはなく、既知の危険因子もありません。 1992年までに、出版された文献で報告された症例はわずか226件でした。

遺伝学

KSS は、ミトコンドリア DNA (mtDNA) の欠失の結果として発生し、一連の特定の医学的兆候や症状を引き起こします。 mtDNA は母親の卵子からのみ伝達されます。ミトコンドリア DNA は、16,569 塩基対の長さの単一の環状染色体に位置する 37 個の遺伝子で構成されています。これらのうち、13 個の遺伝子は電子伝達鎖 (略称「ETC」) のタンパク質をコードし、22 個はトランスファー RNA (tRNA) をコードし、2 個はリボソーム RNA (rRNA) を形成する大サブユニットと小サブユニットをコードします。ミトコンドリア ETC に関与する 13 個のタンパク質は、酸化的リン酸化に必要です。これらのタンパク質の変異は、ミトコンドリアでのエネルギー産生の障害を引き起こします。この細胞エネルギー不足は、脳、骨格筋、心筋、感覚器官、腎臓などの有酸素代謝に大きく依存する組織で最も顕著に現れます。これはミトコンドリア病の発症に関与する因子です。
突然変異のサイズと位置に加えて、ミトコンドリア病の発現に関与する他の要因があります。ミトコンドリアは、妊娠中および生涯を通じて細胞分裂のたびに増殖します。ミトコンドリア病における突然変異は通常、これらの病気の妊娠初期に起こるため、突然変異した系統のミトコンドリアのみに欠陥があります。これにより、各細胞内および体の異なる組織間で、機能不全に陥ったミトコンドリアが不均一に分布します。これは、KSS を含むミトコンドリア疾患の特徴であるヘテロプラズミックという用語を説明しています。すべての細胞、組織、臓器における変異した mtDNA の分布は、変異がいつどこで起こるかによって異なります。これは、mtDNA に同じ変異を持つ 2 人の患者がまったく異なる表現型を持ち、したがって異なる症候群を示す理由を説明できる可能性があります。 Fischel-Ghodsian らによる出版物。 1992年に、2つの完全に異なる疾患を患う2人の患者のmtDNAに同じ4,977 bpの欠失が確認された。患者のうちの 1 人は特徴的な KSS を患っていましたが、もう 1 人の患者はピアソン髄質膵臓症候群と呼ばれるまったく異なる病気を患っていました。さらに悪いことに、場合によっては、ピアソン症候群が後年に KSS に進行することが示されています。最近の研究では、mtDNA の重複も表現型の決定に重要な役割を果たしている可能性があると結論づけています。 mtDNA の重複は、KSS およびピアソン症候群のすべての症例に特徴的であると思われますが、CPEO には存在しません。 KSS における mtDNA の欠失は、サイズ (1.3 ～ 8 kb) とミトコンドリア ゲノム内の位置の両方が異なります。最も一般的な欠失は 4.9 kb で、ゲノム上の 8469 位から 13147 位に及びます。この欠失は、KSS 患者の約 1/3 に存在します。

診断

KSSの診断と治療には原則として神経眼科医が携わります。臨床検査結果に基づいて、KSS を疑う必要があります。眼筋麻痺が特定の脳神経麻痺グループ（動眼神経麻痺、第4神経麻痺、第6神経麻痺）に当てはまらない患者では、ミオパチーの疑いが高まるべきである。画像検査は、より一般的な病状を除外するために最初に実行されることがよくあります。診断は筋生検によって確認でき、mtDNA 変異の PCR 測定によって補足できます。

生検結果

組織病理学的異常を検出するために目の筋肉の生検を行う必要はありません。ゴモリトリクローム染色で染色した筋線維の断面を光学顕微鏡で観察します。変異ミトコンドリアを高い割合で含む筋線維は、ミトコンドリアの濃度が高くなります。これにより、これらの線維が暗赤色になり、その結果、生検の全体的な外観が「ぼろぼろの赤い線維」と表現されます。筋生検サンプルの異常は、ミトコンドリア酵素染色などの他の組織化学的研究、電子顕微鏡法、筋組織の生化学的分析（電子伝達鎖酵素活性など）、および筋ミトコンドリアDNAの分析によっても検出できます。 」

臨床検査

血中の乳酸塩とピルビン酸塩のレベルは、通常、嫌気性代謝の増加と ATP:ADP 比の低下の結果として上昇します。脳脊髄液分析では、タンパク質レベルの上昇（通常は >100 mg/dL）と乳酸レベルの上昇が示されます。

処理

現在、KSS を治癒する治療法はありません。これはまれな症状であるため、治療の症例報告のみがあり、その有効性を裏付けるデータはほとんどありません。さらなる研究による新しい治療法の発見をサポートする可能性のあるいくつかの有望な発見が行われています。衛星細胞は筋線維の再生を担当します。 KSS患者から培養したサテライト細胞では、変異したmtDNAはまれであるか、検出できないことが判明した。シューブリッジら。 ( 1997 ) は、筋肉の再生を促進することによって野生型 mtDNA が筋肉組織内で復元できるかどうかを疑問視しました。上述の研究では、再生中の筋線維が元の生検部位でサンプリングされ、野生型 mtDNA に対して本質的にホモプラズミックであることが判明しました。おそらく、筋細胞の再生と衛星細胞の増殖を促進する将来の技術により、KSS 患者の機能状態が大幅に改善される可能性があります。ある研究では、コエンザイムQ10の血清レベルが低下したKSS患者について記載されています。 60～120 mgのコエンザイムQ10を3か月間投与すると、乳酸値とピルビン酸値が正常化し、以前に診断された第1度房室ブロックが改善し、眼球運動が改善されました。 CPEOを呈するすべての患者には、スクリーニングECGが推奨されます。 KSS では、無症状の患者であっても、重大な伝導疾患の発症後にペースメーカーの植込みが推奨されます。血清グルコース濃度、甲状腺機能検査、カルシウムおよびマグネシウム濃度、血清電解質濃度の測定など、内分泌疾患のスクリーニングを実施する必要があります。 高アルドステロン症は、KSS 患者の 3% に観察されます。

話

CPEO、両側性色素網膜症、心臓伝導障害の三つの症状は、1958 年に Dr. による 2 人の患者の症例報告で初めて記載されました。医学。トーマス P. カーンズ (1922-2011) と Dr.医学。ジョージ・ポメロイ・セイヤー（1911-1992）。 2番目の症例は1960年にイェーガーとその共著者によって発表され、13歳の少年にこれらの症状が現れたと報告した。 CPEO患者が突然死亡した過去の症例は発表されており、時折心臓不整脈の結果として記録されている。他の症例では特異な網膜色素沈着が指摘されていましたが、遺伝的症候群として同時に発生するこれら 3 つの病態を文書化した出版物はありませんでした。カーンズは 1965 年に、このトライアドに無関係な 9 つの症例を記載した決定的な症例を発表しました。 1988 年に、KSS と筋肉ミトコンドリア DNA (略称 mtDNA) の大規模欠失との関連性が初めて確立されました。この発見以来、ミトコンドリア DNA の多数の欠失が KSS の発症に関連付けられてきました。