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E型肝炎

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兆候と症状

急性感染症

E 型肝炎の潜伏期間は3週間から8週間とさまざまです。短い前駆期の後、症状は数日から数週間続きます。これらには、黄疸、倦怠感、吐き気などが含まれる場合があります。症候期は肝臓アミノトランスフェラーゼ濃度の上昇と同時に起こります。潜伏期間中に、便および血清からウイルス RNA が検出可能になります。 HEV に対する血清 IgM および血清 IgG 抗体は、臨床症状が現れる直前に出現します。回復すると血液からウイルスが除去されますが、ウイルスは便中にさらに長く残留する可能性があります。回復は、IgM 抗体の消失と IgG 抗体の増加によっても特徴付けられます。

慢性感染症

E 型肝炎は通常は急性の病気ですが、免疫不全の人、特に固形臓器移植患者に慢性感染症を引き起こす可能性があります。場合によっては、これが肝線維症や肝硬変を引き起こす可能性があります。

その他の臓器

E 型肝炎ウイルスの感染は、他の臓器にも問題を引き起こす可能性があります。これらの報告された症状の一部については関連性が弱いですが、いくつかの神経疾患や血液疾患については関連性が因果関係があると考えられます。

  • 急性膵炎
  • ギラン・バレー症候群（神経の関与による急性の手足の脱力）および神経痛性筋萎縮症（腕と肩の脱力）
  • 遺伝性危険因子グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症（G6PD欠損症）を持つ人の溶血性貧血
  • ネフローゼ症候群および/またはクリオグロブリン血症を伴う糸球体腎炎
  • 血流中の抗体が低温で不適切に反応する混合型クリオグロブリン血症
  • 重度の血小板減少症（血液中の血小板数の減少）、危険な出血の危険にさらされる

    妊娠中の感染症

    妊娠中の女性は、他の集団に比べてより重篤な感染経過を示します。発展途上国における HEV ジェノタイプ 1 の流行では、20% ～ 25% の死亡率と肝不全が報告されています。急性感染症の兆候に加えて、母体と胎児の有害な転帰には、早産、中絶、死産、胎児と新生児の子宮内死亡が含まれる可能性があります。先進国における妊婦のジェノタイプ 3 HEV 感染の報告はありますが、同様の重篤な結果は報告されていません。妊娠中の感染症の望ましくない結果の背後にある病理学的および生物学的メカニズムは、依然としてほとんど不明です。特に、ウイルス複製の増加と免疫系に対するホルモン変化の影響が最近議論されています。さらに、胎盤におけるウイルス複製の証拠を示す研究や、インビトロでの胎盤由来細胞におけるウイルスの生活環全体を報告する研究は、ヒト胎盤が肝外複製部位であることを示唆している。

    ウイルス学

    分類

    ウイルスの血清型は 1 つだけ知られており、分類はゲノムのヌクレオチド配列に基づいています。ジェノタイプ 1 は 5 つのサブタイプに、ジェノタイプ 2 は 2 つのサブタイプに、ジェノタイプ 3 と 4 はそれぞれ 10 と 7 のサブタイプに分類され、異なる遺伝子型間の差異が認められました。遺伝子型 1 の場合、発生率がピークとなる年齢は 15 ～ 35 歳で、死亡率は約 1% です。遺伝子型 3 と 4 は日本で最も一般的な遺伝子型で、60 歳以上の人に多く見られ、死亡率は 5 ～ 10% です。

    分布

    • 遺伝子型 1 は、アジアとアフリカの熱帯およびいくつかの亜熱帯諸国から分離されました。
    • 遺伝子型2はメキシコ、ナイジェリア、チャドから分離されました。
    • ジェノタイプ 3 は、アジア、ヨーロッパ、オセアニア、南北アメリカを含むほぼ世界中で分離されています。
    • 遺伝子型 4 は限定されているようです。

    ジェノタイプ 1 と 2 はヒトに限定されており、衛生状態の悪い発展途上国での大規模な流行や流行に関連していることがよくあります。遺伝子型 3 および 4 はヒト、ブタ、その他の動物種に感染し、発展途上国と先進国の両方で散発的な E 型肝炎の原因となっています。英国環境・食糧・農村省は、ヒトE型肝炎症例数が2011年から2012年の間に39%増加したと発表した。

    伝染 ; 感染

    E型肝炎は、東南アジア、北アフリカ、中央アフリカ、インド、中米に蔓延しています。それは主に給水源または食品の糞便汚染による糞口経路を介して広がります。人から人への感染はまれです。 E型肝炎ウイルスに感染した後の潜伏期間は3～8週間で、中央値は40日です。流行性 E 型肝炎の発生は、大雨やモンスーンの雨の後に給水が中断されるため、最も一般的に発生します。大流行は、インドのニューデリー（1955年から1956年に3万人）、ビルマ（1976年から1977年に2万人）、インドのカシミール（1978年に5万2千人）、インドのカーンプール（1991年に7万9千人）、中国で発生した。 (1986 年から 1988 年の間に 100,000 件)。 DEFRAは、英国で販売されているポークソーセージの10％にウイルスが含まれていることが判明した研究を引用し、英国におけるE型肝炎の増加が食中毒による人獣共通感染症によるものであることを示唆する証拠があると述べた。一部の研究では、感染のリスクを排除するには、食品の温度が 70°C に 20 分間到達する必要があることが示唆されています。動物衛生獣医研究所の調査では、スコットランドの豚の49％でE型肝炎が見つかった。 E型肝炎感染は血液透析を受けている個人でより頻繁に発生するようですが、感染の具体的な危険因子は明らかではありません。

    動物の宿主

    この病気は動物が感染源であると考えられているため、人獣共通感染症であると考えられています。鹿と豚の両方が影響を受けます。家畜は E 型肝炎ウイルスの保有者であることが報告されており、いくつかの調査では家畜豚の感染率が 95% 以上であることが示されています。実験的に感染させたブタの小腸、リンパ節、結腸、肝臓で複製ウイルスが発見されている。イノシシの肉や加熱が不十分なシカの肉を摂取した後の感染も報告されています。しかし、この経路を介したヒトへの感染率と公衆衛生上の重要性は依然として不明である。他の多くの小型哺乳類が潜在的な保因者として特定されています。ドワーフバンデッドラット(Bandicota bengalensis )、クマネズミ(Rattus rantus brunneusculus )、およびイエトガリネズミ(Suncus murinus ) です。ラットE型肝炎ウイルスと呼ばれる新しいウイルスが分離されました。ウサギの E 型肝炎ウイルスについては記載されており、2014 年に発表された研究では、2 つの異なるアメリカの医療提供者からの研究用ウサギの E 型肝炎ウイルス (HEV) に対する抗体を検査したところ、提供者 A では 40%、提供者 B では 50% の血清保有率が示されたことが示されています。テストされました。サプライヤー A は従来のウサギ飼育場であり、サプライヤー B は特定の病原体を含まない研究用ウサギの商業供給者でした。研究では、「HEVは研究用ウサギに蔓延している可能性が高いが、研究への影響はまだ不明である」と述べられている。動物飼育従事者、研究者、研究室サポートスタッフは、HEV 感染のリスクにさらされている新たな集団であり、研究機関は、この潜在的な人獣共通感染症の病原体を防ぐための対策に注意を払う必要があります。鶏の肝炎脾腫症候群に関連する鳥ウイルスが報告されています。このウイルスは遺伝学的にも抗原的にも哺乳類の HEV に関連しており、このウイルス科の新しい属に相当すると考えられます。

    ゲノミクス

    このウイルスは現在、オルトヘペウイルス属に分類され、ヘペウイルス科に割り当てられています。ゲノムは長さ約 7200 塩基で、3 つの不連続で部分的に重複するオープン リーディング フレーム (ORF) と、HEV で重要な役割を果たす 5′ および 3′ シス作用エレメントを含むポリアデニル化された一本鎖 RNA 分子です。複製と転写を再生します。 ORF1 はメチルトランスフェラーゼ、プロテアーゼ、ヘリカーゼ、レプリカーゼをコードします。 ORF2 はキャプシドタンパク質をコードし、ORF3 は未定義の機能を持つタンパク質をコードします。ウイルス様粒子に関連するキャプシドタンパク質の三次元原子分解構造が記載されています。 2009 年の時点で、ヒトおよび動物の HEV 分離株からの約 1,600 の配列が、自由にアクセスできる配列データベースで入手できます。この属の種は、ヒト、ブタ、イノシシ、シカ、ネズミ、ウサギ、鳥に感染します。

    ウイルスのライフサイクル

    E 型肝炎ウイルスのライフサイクルは不明です。カプシドタンパク質は細胞受容体に結合することでウイルスの侵入を獲得します。 ORF2 (C 末端) は、HSC70 に結合することでウイルスの侵入を緩和します。ゲルダナマイシンは、HEV239 キャプシドタンパク質の輸送をブロックしますが、切断されたキャプシドタンパク質の結合/侵入はブロックしません。これは、HSP90 が HEV 輸送において重要な役割を果たしているということを示しています。

    防止

    改修

    衛生管理は E 型肝炎を予防するための最も重要な対策です。それらは、し尿の適切な処理と処分、公共給水のより高い基準、個人の衛生習慣の改善、衛生的な食品の調理で構成されています。したがって、この病気の予防戦略は、発展途上国を悩ませている他の多くの病気の予防戦略と似ています。

    ワクチン

    組換えウイルスタンパク質に基づくワクチンは1990年代に開発され、2001年に高リスク集団（ネパール）で試験が行われた。このワクチンは効果的で安全であるように見えましたが、E型肝炎は先進国ではまれであるため、収益性が欠如していたために開発は中止されました。米国では E 型肝炎ワクチンの使用が承認されていません。他の HEV ワクチンの治験は成功していますが、これらのワクチンはまだ製造されておらず、感受性のある人々が利用できるようにもなっていません。中国は例外です。中国国家食品医薬品局（SFDA）による1年以上の試験と検査を経て、中国の科学者らが開発したE型肝炎ワクチンは2012年末に利用可能になった。開発者の厦門イノバックス・バイオテック社によってHEV 239と呼ばれるこのワクチンは、江蘇省の10万人以上を対象とした対照試験で1週間以上感染した人がいなかった結果、2012年に中国科学技術省によってE型肝炎の予防として承認された。 12か月の期間、プラセボ治療グループの15名と比較。ワクチンの最初のバッチは2012年10月末にイノバックスの工場から出荷され、中国の販売業者に販売された。証拠が不足しているため、WHOは2015年の時点でHEV-239ワクチンの定期使用を推奨していません[更新] 。ただし、各国当局は地域の疫学に基づいてワクチンの使用を決定する場合があります。

    処理

    治療に関しては、リバビリンは E 型肝炎の治療には承認されていませんが、この化合物による慢性 E 型肝炎の治療については適応外の経験があります。 3 か月にわたる低用量のリバビリンの使用は、慢性症例の約 3 分の 2 でウイルス除去に関連しています。他の可能な治療法には、ペグ化インターフェロン、またはリバビリンとペグ化インターフェロンの組み合わせが含まれます。一般に、慢性HEV感染症は免疫抑制療法と関連していますが、さまざまな免疫抑制剤がHEV感染症にどのような影響を与えるかについては驚くほどほとんど知られていません。固形臓器移植を受けた個人では、時間の経過とともに免疫抑制レベルを低下させることによってウイルスの除去を達成できます。

    疫学

    E 型肝炎ウイルスは、年間約 2,000 万件の感染を引き起こします。これらは約 300 万人の急性疾患を引き起こし、2010 年までに年間 57,000 人が死亡します。妊婦にとっては特に危険で、急性型の病気を発症する可能性があり、症例の 30% 以上で致死的になります。 HEV は発展途上国における病気と死亡の主な原因であり、妊婦の死亡原因としては不釣り合いなほど多くなっています。 E型肝炎は中央アジアの風土病ですが、中米や中東でも発生が報告されています。 E型肝炎は先進国でますます観察されており、2005年にはイングランドとウェールズで329件のE型肝炎ウイルス感染が報告されました。

    現在の発生状況

    2004 年に 2 件の流行があり、どちらもサハラ以南のアフリカで発生しました。チャドでのアウトブレイクにより、数名の死亡例が発生した。 2回目の流行はスーダンで発生し、やはり数名が死亡した。 2007 年 10 月、これまで流行が記録されていなかったウガンダ北部のキトグム地区で E 型肝炎の流行が疑われるようになりました。この流行は、世界で最大規模の E 型肝炎の流行の 1 つとなりました。 2009 年 6 月までに、この流行により 10,196 人が発病し、160 人が死亡しました。 2011年には、バングラデシュのダッカ地区タンガイルで小規模な流行が報告されました。 2012年7月、スーダン国境近くのマバン地区にある南スーダン難民キャンプで集団感染が報告された。南スーダン保健省は、2012年9月13日の時点で400人を超える感染者と16人が死亡したと報告した。 2013 年 2 月 2 日までに、噴火により 88 人が死亡しました。医療慈善団体「国境なき医師団」は、これまでに約4000人の患者を治療したと発表した。 2014年4月、ネパールのビラートナガル地区で集団感染が発生し、6,000人以上の地元住民が感染し、少なくとも9人が死亡した。 2018年1月にナミビアで発生が報告されました。母親２人が死亡し、感染者数は計４９０人となった。

    話

    E 型肝炎の最も最近の共通祖先は、536 年から 1344 年前の間に進化しました。それは、人為的形態と動物性形態の 2 つのクラスに分類され、その後、そこから遺伝子型 1 と 2、および遺伝子型 3 と 4 が発達しました。さまざまな遺伝子型の分岐時期は次のとおりです。遺伝子型 1/2 は 367 ～ 656 年前。遺伝子型 3/4 417 ～ 679 年前。さまざまなウイルス自体の最も最近の共通祖先については、遺伝子型 1 87 ～ 199 年前。遺伝子型 3、265 ～ 342 年前。 131 年から 266 年前のジェノタイプ 4。人為的株（遺伝子型 1 および 2）は他の株よりも最近進化したものであり、このウイルスがもともと人獣共通感染症であったことを示唆しています。遺伝子型 3 の研究では、遺伝子型 3 が 320 年前 (95% HPD: 420 ～ 236 年前) に進化し、2 つの主要なサブタイプが存在することが示されました。鳥類クレードの使用により、遺伝子型 1 ～ 4 の提案されたトポロジーが確認され、この属が 136 万年前 (23 万年前から 260 万年前) に進化した可能性があることが示唆されました。遺伝子型 1、3、および 4 はすべて 20 世紀に有効個体群サイズに達しました。遺伝子型 1 の個体群サイズは、過去 30 ～ 35 年間で著しく増加しました。遺伝子型 3 と 4 の個体群サイズは、19 世紀後半から 1940 年から 1945 年まで増加し始めました。ジェノタイプ 3 は、その後 1960 年代まで個体数の増加を経験しました。 1990 年以降、両方の遺伝子型の個体数サイズは 19 世紀のレベルまで減少しました。ゲノムの全体的な突然変異率は、年間約 1.4×10-3 置換/部位/年と推定されました。

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