EEC症候群

プレゼンテーション

奇指症

外指症は、手または足の 1 つまたは複数の中央領域の欠損または欠如であり、手裂足部奇形 (SHFM) としても知られています。外指症の人の手と足は「かぎ爪のよう」と表現されることが多く、親指と 1 本の指 (通常は小指、薬指、または 2 本の合指指) のみが含まれる場合があり、指にも同様の異常があります。足。外胚葉異形成とは、胎児の外胚葉に由来する構造の異常を指します。これらの異常は、表層の外胚葉層と神経堤によって形成される中外胚葉層の両方に影響を与えます。

外胚葉異形成

外胚葉異形成は、汗腺の欠如によって特徴付けられ、その結果、乾燥（低発汗）した、しばしば鱗状の皮膚、まばらで通常は粗い頭皮の毛（しばしば金髪、まばらな眉毛とまつげ、および小さなもろい爪）が生じます。さらに、外胚葉派生物、神経外胚葉派生物、中外胚葉派生物の異常もよく見られます。外胚葉由来の異常は、毛髪、歯のエナメル質、爪、水晶体、内耳だけでなく、乳腺、下垂体、汗腺などの表皮にも影響を与える可能性があります。影響を受ける可能性のある神経外胚葉派生物には、感覚板、皮膚色素細胞、毛芽などが含まれます。影響を受ける可能性のある中胚葉由来には、真皮、皮下組織、象牙質、頭の筋肉および結膜細胞、頸顔面血管内皮細胞、および顎顔面骨格の一部が含まれます。上で説明した外胚葉異形成の低湿症状は、罹患者の皮膚だけでなく、発声や声の生成にも明らかです。声帯振動の内転段階では声帯が必要なほど水分補給されていないため（潤滑不足により）、声帯間の完全な密閉が達成されず、粘膜の波動が妨げられる可能性があります。これにより、ひだの間に空気の流れが生じ、外胚葉異形成の皮膚異常に伴うことが多い呼吸可能な声が生成されます。

顔の谷間

EEC における顔面裂傷の正確な性質に関しては、文献に大きな矛盾があります。一部の著者は、EEC は常に口唇/口蓋裂であると主張し、このマーカーを使用して EEC を、他のタイプの口蓋裂が発生する AEC 症候群(眼瞼強直症、外胚葉異形成および口蓋裂) などの他の症候群と区別します。他の著者は、EECの診断に十分であるとして、外指症および外胚葉形成異常に関連する口蓋裂(CPO)のみを挙げています。

言語障害

EEC症候群に関連する言語障害は数多くあります。この分裂により、多くの場合、過鼻語や口蓋帆咽頭機能不全が引き起こされます。このため、後退調音や声門代償などの代償調音戦略が患者の発話に組み込まれることがよくあります。咬合は、EEC 症候群で発生する歯の欠損や奇形など、多数の歯の異常によってさらに影響を受けます。言語障害もEEC症候群に関連しており、2つの要因が原因であると考えられています。耳小骨の異常による伝音難聴はEEC症候群の患者によく見られ、言語習得に重大な影響を与える可能性があります。 EEC 症候群に伴う認知機能障害も、言語習得を妨げる可能性があります。

発生学

EEC 症候群に関連する外胚葉異形成は、前述したように、胎児の外胚葉の異常から発生します。胚発生の非常に初期に、胚性幹細胞は外胚葉、中胚葉、内胚葉の 3 つの細胞型に分化します。体内のすべての器官は、これら 3 種類の細胞から始まります。一般に、外胚葉細胞は皮膚、脊髄、歯 (および上記の多数の派生物) を生じます。中胚葉細胞は血管、筋肉、骨を生成し、内胚葉細胞は肺、消化器系、尿路を生成します。中胚葉細胞には、胚内細胞と胚体外細胞の 2 つの層があります。胚内層が横方向に成長するにつれて、胚外層と結合して絨毛膜（血液供給に寄与する）を形成します。同時に、胚の発生中に、外胚葉は肥厚して上向きに折り畳まれ始め、神経ひだを形成し、最終的には神経管と神経堤が集まって形成されます。胚発生におけるこれら 2 つの現象はほぼ同時に起こるため、この症候群で見られる異常には、外胚葉細胞だけでなく、神経管や神経堤によって形成される中胚葉層の発生障害も関与している可能性があります。 「これらの構造に共通するのは、その発達と形態形成が特殊な外胚葉細胞とその下にある中胚葉との間のシグナルに依存しているということです。頂端外胚葉隆起（AER）とその下にある間葉の間の上皮間葉相互作用は、進行帯と呼ばれます。四肢の正常な形態形成に必要です。

処理

研究

EEC症候群に関する現在の研究は、EEC患者に見られる特徴に寄与する遺伝的要素に焦点を当てています。正常なヒト核型には、22対の常染色体または非性染色体と1対の性染色体が含まれており、合計46本の染色体になります。生殖中、それぞれの親は 23 本の染色体を提供します。 22本の常染色体と1本の性染色体。上で述べたように、EEC症候群は常染色体優性疾患です。これは、両親の一方の常染色体（非性染色体）の 1 つに異常な遺伝子が存在することを意味します。この遺伝子は優性遺伝子であるため、子供が病気を継承するには片方の親だけが異常遺伝子に寄与する必要があり、通常、寄与した親は親の優性遺伝子の発現により病気を発症します。常染色体優性遺伝パターンの一部の特徴には垂直伝播パターンが関与しており、これは病気の表現型が世代から世代へと受け継がれることを意味します。さらに、再発のリスクは 50% であり、罹患する人の数は男性と女性で同数です。遺伝子が受け継がれる確率は計算できますが、発現の程度は計算できません。

遺伝学

EEC に関連する遺伝子研究は近年大きく進歩しましたが、多くの結果が現在文献で議論されています。 D19S894 および D19S416 の領域内の染色体 19 は、EEC 症候群で見つかる異常の位置として想定されています。これは、遺伝子座 19q における口唇裂と口蓋裂の関連性に関する（矛盾しているものの）報告によって裏付けられており、EEC が対立遺伝子変異体である可能性があることが示唆されています。最近、p63 遺伝子が多くの研究の標的となっています。興味深いことに、p63 遺伝子は腫瘍抑制遺伝子 p53 の相同体ですが、これは EEC 患者が腫瘍を発症する可能性が高いことを示唆するものではありません。 p63 変異は、AEC またはヘイウェルズ症候群、四肢胸部症候群、 ADULT 症候群、および非症候群性手足口裂奇形などの他のヒト奇形症状にも関与していると考えられています。これらの症候群のデータを比較すると、各症候群には異なるパターンと種類の突然変異があり、遺伝子型と表現型の広範な相関関係が見られます。 Brunnerらは、EECに関連するほとんどのp63変異は「すべての既知のp63アイソフォームに共通するDNA結合ドメインのアミノ酸置換に関与している」ことを発見した。彼らの研究結果は、EECに関連する最も一般的な変異アルギニンコドンは204、227、279、280および304であり、これら5つのアミノ酸変異がEEC症候群の報告された全症例の75%を占めることを示唆している。他の研究でも同様の結果が得られています。ある研究では、被験者のリストに挙げられた5つのアミノ酸変異のうち3つが見つかり、200本の対照染色体を検査したところ、これら3つの変異した対立遺伝子は存在しないことが判明した。

突然変異

EECで見つかった変異はミスセンス変異であり、ナンセンス変異として知られるタンパク質合成の途中終了とは対照的に、タンパク質内に単一のアミノ酸の変化があることを意味します。フレームシフト変異は、p63 の α 同位体には影響を与えますが、β および γ 同位体には影響を与えない中途終止コドンを導入します。変異した p63α 同位体は EEC 症候群の発症に重要な役割を果たしていると結論付けることができます。興味深いことに、p63α は上皮基底細胞層の主要な p63 同位体であるようです。これは、EEC 症候群の患者に見られる異常によく関連する細胞型です。

遺伝子発現

EECは家族性と散発性の両方で発生する可能性があり、どちらの場合もp63遺伝子の異常が原因です。これは、場合によっては、既存の常染色体優性遺伝型に加えて、自然突然変異により、影響を受けていない親の子（散発性）にEECが新たに発現することを意味します。表現力には家族間および家族内で大きなばらつきがあるようで、これは家族内よりも家族間でより顕著です。この変動性のため、特定の個人における症候群の実際の発現に複数の遺伝子座が関与している可能性があります。影響を受けた染色体の他の特に提案されているセクションには 3q27 が含まれ、さらに物議を醸している領域には 7q11.2 ～ q21.3 が含まれます。

ある研究は、EEC症候群に関連する突然変異の遺伝子座としてp63遺伝子の仮説を支持しています。この研究はp63ノックアウトマウス研究として知られており、p63欠損マウスの表現型を説明しています。マウスの説明は次のとおりである: P63 欠損マウスは、毛髪、ひげ、歯、乳腺、涙腺、唾液腺を含むすべての扁平上皮とその派生物を欠いている。特に顕著なのは、前肢に指節骨と手根骨が完全に欠如していること、および尺骨と橈骨のさまざまな欠損と後肢が完全に欠如していることを示す重度の四肢短縮です。これは、p63 ノックアウトマウスの場合と同様です。これらの驚くべきデータは、p63 遺伝子仮説の説得力のある裏付けを提供します。この研究はまた、下にある間葉の成長とパターン形成が、四肢の頂端外胚葉隆起と、これらのマウスでは著しく破壊されている上顎枝と下顎枝の外胚葉に大きく依存していることを実証する際にも引用されている。これらの所見はすべて、ヒトにおけるEECの臨床症状と一致しており、この症候群で見られる四肢の奇形と裂け目の関連性を説明できる可能性があります。

EEC の in vitro モデル

in vitro での EEC 症候群のモデル化は、R304W および R204W 変異を持つ EEC 線維芽細胞を人工多能性幹細胞 (iPSC) 株に再プログラムすることによって達成されました。 EEC-iPSC は、欠陥のある表皮および角膜の損傷を再現しました。このモデルはさらに、p53 変異体のアポトーシス活性をレスキューするための細胞ベースのスクリーニングに基づいて、R304W 変異欠損をレスキューするのに有効であることが確認された低分子化合物である PRIMA-1MET を同定しました。興味深いことに、同じ患者由来のケラチノサイトでも同様の効果が観察されました。 PRIMA-1METはEEC患者にとって効果的な治療ツールとなる可能性がある。 p63 遺伝子の破壊がある程度関与していることは確かであるが、EEC 症候群に寄与する可能性のある他の遺伝子座を特定し除外するには、さらなる遺伝子研究が必要である。さらに、遺伝的症候群の区別に焦点を当てた遺伝的研究は、非常に類似した臨床所見を示す症候群を区別するのに非常に役立つことが証明されるはずです。現在の文献では、症候群診断の臨床マーカーについて多くの議論が行われています。遺伝的所見は、EECだけでなく他の多くの関連症候群の臨床診断と治療に大きな影響を与える可能性があります。