ラフォラ病

兆候と症状

ラフォラ病の症状は青年期初期に現れ始め、時間の経過とともに症状が悪化します。生後10年間は​​、通常、病気の兆候はありません。ラフォラ病の最も一般的な特徴は発作であり、主に後頭蓋発作およびミオクロニー発作として報告されており、一部のケースには全身性強直間代発作、非定型欠神発作、および脱力性および複雑部分発作も含まれます。この発作に共通する他の症状としては、転倒発作、 運動失調、一時的な失明、幻視、急速に進行する劇的な認知症などがあります。ラフォラ病に関連するその他の一般的な兆候や症状には、発作の頻度による行動の変化が含まれます。ラフォラ病に罹患した人々は、時間の経過とともに混乱、発話困難、うつ病、知的機能の低下、判断力や記憶力の低下を引き起こす脳の変化を起こします。小脳の領域が発作の影響を受けると、ラフォラ患者は言語、調整、平衡感覚に問題を経験することがよくあります。ラフォラ病に罹患した犬の一般的な症状としては、急速な震え、犬の頭の後ろへの震えやけいれん、犬がパニックに陥っていることを示す甲高い発声、発作、そして病気が進行すると認知症、失明、平衡感覚の喪失などが挙げられます。

遺伝学

ラフォラ病は、ラフォリング グリコーゲン ホスファターゼ遺伝子 (EPM2A) またはマリン E3 ユビキチン リガーゼ遺伝子 (NHLRC1) の機能喪失変異によって引き起こされる常染色体劣性遺伝疾患です。これら 2 つの遺伝子のいずれかにおけるこれらの変異は、心臓、肝臓、筋肉、皮膚の細胞質におけるポリグルコサンの形成またはラフォラ小体の形成を引き起こします。 EPM2A は、リン酸を切断することによって炭水化物に作用する二重特異性ホスファターゼであるタンパク質、ラフォリンをコードします。 NHLRC1は、ラフォリンの量を調節するE3ユビキチンリガーゼであるタンパク質malinをコードします。ラフォリンは、グリコーゲンの正しい構造を生成するために不可欠です。 EPM2A 遺伝子に変異が生じると、ラフォリンタンパク質が下方制御され、存在するラフォリンが少なくなるか、ラフォリンがまったく生成されなくなります。マリンというタンパク質を生成する NHLRC1 遺伝子にも変異がある場合、ラフォリンは制御できなくなり、生成されるラフォリンの量が減ります。ラフォリンが少なくなると、グリコーゲンのリン酸化が増えることを意味し、それが構造変化を引き起こしてグリコーゲンを不溶化し、そのためラフォリンが蓄積して神経毒性を引き起こすのです。言い換えれば、ラフォリン変異があるとグリコーゲンが過剰リン酸化されることになり、これはラフォリンノックアウトマウスでも確認された。研究文献はまた、グリコーゲン合成における重要な酵素であるグリコーゲンシンターゼの過剰活性がポリグルコサンの形成を引き起こす可能性があり、GSK-3ベータ、プロテインホスファターゼ1を含む多くの分子によるさまざまなアミノ酸残基のリン酸化によって不活化されることを示しています。マリンもそうかもしれません。したがって、これらの分子（GSK-3ベータ、PP1、およびマリン）の生成に突然変異が発生すると、ラフォリンの突然変異と組み合わせて、過剰なグリコーゲン合成酵素活性が発生し、過剰なグリコーゲンがリン酸化され、それによって大量のグリコーゲンが不溶性になります。欠けている重要な役割はユビキチンです。過剰量の不溶性ラフォラ体を分解することはできません。 e3ユビキチンリガーゼであるMalinに突然変異が生じるため、これがラフォリンの分解を直接妨害し、ラフォリンが分解されずに過剰リン酸化される可能性があります。

ラフォーラ本体

ラフォラ病は、細胞の細胞質に「ラフォラ小体」と呼ばれる封入体が存在するのが特徴です。ラフォラ小体は、ポリグルコサン、または異常な形状のグリコーゲン分子の集合体です。ラフォラ病患者のグリコーゲンは異常な鎖長を持っており、これが直接グリコーゲンの不溶性を引き起こし、蓄積して神経毒性をもたらします。グリコーゲンが可溶性であるためには、短い鎖と高頻度の分岐点が存在する必要がありますが、これはラフォラ患者のグリコーゲンには存在しません。 LD 患者は、二重螺旋の結晶領域を形成する分岐点がクラスター状に配置された長い鎖を持っているため、血液脳関門を通過することがより困難になります。 LD 患者のグリコーゲンにはリン酸塩のレベルも高く、これらはより大量に存在します。

診断

ラフォラ病は、神経内科医、てんかん専門医（ てんかん専門医）、または遺伝学者によって行われる一連の検査を通じて診断されます。診断を確定するには、脳活動とラフォラ病との遺伝的関連の可能性を判断するために、EEG、磁気共鳴画像法、および遺伝子検査が必要です。皮膚内のラフォラ小体の存在を検出して確認するために、生検も必要になる場合があります。 LD 患者の場合によく見られる発作を起こした患者が医師の診察を受けた場合、脳のどの領域で発作が起こっているかを調べるために直ちに行われる通常の検査です。全ゲノムまたはエクソーム検査はすべてのてんかん患者に必要です。

処理

残念ながら、ラフォラ病の治療法はなく、治療は抗てんかん薬と抗けいれん薬で発作をコントロールすることに限られています。治療は通常、その人の特定の症状とその症状の重症度によって異なります。薬剤の例としては、バルプロ酸、レベチラセタム、トピラメート、ベンゾジアゼピン、ペランパネルなどがあります。抗てんかん薬の使用により症状や発作は長期間にわたってコントロールできますが、症状が進行すると日常生活ができなくなり、生存率は発症から約10年となります。生活の質は年々低下しており、一部の患者は機能を維持するために必要な栄養と薬を受けるために栄養チューブを必要としていますが、必ずしも生きているとは限りません。メトホルミンは最近治療薬として承認されました。

研究

この疾患は、ラフォラ患者の小さな封入体を最初に認識したスペインの神経病理学者ゴンサロ・ロドリゲス・ラフォラ（1886～1971）にちなんで命名されました。ラフォラ病は 1900 年代初頭から中期に発見されて以来、近年まであまり研究されていませんでした。最近の研究では、グルコース摂取量の増加はグリコーゲン摂取量の増加につながるため、グリコーゲン合成を阻害することで、ラフォリン欠損マウスモデルのニューロンにおけるラフォラ小体の形成を潜在的に停止させ、同時に発作の可能性を減らすことができる可能性について検討しています。この研究は、レプチンシグナル伝達をブロックすることにより脂肪細胞ホルモンであるレプチンを標的とし、グルコースの取り込みを減少させ、ラフォラ体の形成を停止させました。他の研究者は、ラフォラ体が遺伝子発現レベルでどのように制御されるかを研究しています。グリコーゲンデホスファターゼであるラフォリンの遺伝子発現がどのように下方制御されるのか、あるいはLDにおいてDNAの突然変異がどのようにして起こり、グリコーゲンを不溶にするのに役立つリン酸塩がより多く存在するのかについての具体的な研究が行われている。過去 2 年間 (2015 年から 2017 年)、米国、カナダ、ヨーロッパの研究者らは、国立衛生研究所 (NIH) からの資金提供を受けて、ラフォラてんかん治療イニシアチブ (LECI) を設立しました。ラフォラ病の治療法を研究するケンタッキー大学のマシュー・ジェントリー。研究者らはLDを引き起こす2つの遺伝子を発見したため、現在、これらの遺伝子の変異がマウスモデルで正常な炭水化物代謝をどのように混乱させるのかを解明しようとしている。彼らは、今後数年以内に人体臨床試験に利用できる医薬品が 1 つ以上登場すると予測しています。