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スミス・レムリ・オピッツ症候群

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兆候と症状

SLOS は、変異の重症度やその他の要因に応じて、ケースごとに異なる症状を呈する可能性があります。当初、SLOS 患者は、外部行動、身体的特徴、およびその他の臨床的特徴に基づいて 2 つのカテゴリー (古典的および重度) に分類されていました。 SLOS の原因となる特定の生化学的欠陥が発見されて以来、患者には脳、眼、口腔、生殖器の欠陥の程度に基づいて重症度スコアが与えられてきました。これは、患者を軽度、古典的、または重度の SLOS に分類するために使用されます。

物性

SLOS の最も一般的な顔の特徴には、 小頭症、両側頭狭窄 (こめかみ間の距離の減少)、 眼瞼下垂、短くて上を向いた鼻、小顎症、目頭ひだ、鼻の毛細血管腫などがあります。その他の身体的特徴は次のとおりです。

  • 耳は低く、後ろを向いています
  • アーチが高く、狭く、硬い口蓋
  • 口唇口蓋裂
  • 脳梁の形成不全または形成不全
  • 小脳低形成症
  • 心室サイズの増加
  • 前頭葉のサイズの縮小
  • 手または足の多指症
  • 短く、近位に配置された親指
  • その他の指の変形
  • 第2指と第3指の合指症
  • 曖昧なまたは女性のような男性器
  • 先天性心臓欠陥
  • 腎臓、肺、肝臓、目の異常
    スミス・レムリ・オピッツ症候群

    行動特性

    SLOS に苦しむ患者には、特定の行動や特徴が共通しています。彼らは正常な知能が低く、さまざまな感覚刺激に対して否定的に反応したり、過敏に反応したりすることがあります。これは、特定の聴覚刺激と視覚刺激に特に当てはまります。多くの患者は攻撃性や自傷行為を示し、睡眠障害もよく見られます。興味深いことに、自閉症スペクトラム障害に関する遺伝的および生物学的洞察を提供する SLOS では、特定の自閉症行動や多動性がしばしば存在します。 SLOS 患者の最も特徴的な自閉症行動は、オピストキネシス (上半身の動き)、上半身の伸展、および手をはじくことです。自閉症は通常、DSM-V を使用して SLOS とは別に診断され、SLOS 患者の約 50 ～ 75% が自閉症の基準を満たします。 SLOS に関連するその他の行動は、身体的異常に直接関係している可能性があります。たとえば、乳児は摂食障害や栄養不耐症を示すことが多く、患者は代謝の促進によりカロリー摂取量の増加を必要とする場合があります。耳感染症や肺炎などの再発性感染症もよく見られます。

    生化学的表現型

    SLOS はコレステロール合成に関与する酵素の変異によって引き起こされるため、結果として生じる生化学的特性は予測可能です。ほとんどの患者は血漿コレステロール値が低い（低コレステロール血症）。ただし、約 10% はコレステロール レベルが正常である可能性があり、コレステロール濃度の低下だけが SLOS を示すわけではありません。コレステロール前駆体のレベルの上昇も、SLOS ではよく見られます。特に、7-デヒドロコレステロールのレベルの上昇は、SLOS に非常に特異的です。

    スミス・レムリ・オピッツ症候群

    コレステロールの代謝と機能

    代謝

    コレステロールは食べ物から吸収されますが、体内の代謝によっても生成されます。コレステロールの代謝は主に肝臓で行われ、かなりの量が腸でも行われます。また、コレステロールは血液脳関門を通過できないため、脳内の生合成がコレステロールの唯一の供給源であることにも注意してください。ヒトでは、コレステロール合成はメバロン酸経路（図を参照）から始まり、ファルネシルピロリン酸（FPP）の合成につながります。この経路は、2 つのアセチル CoA と 2 つの NADPH を使用してメバロン酸を生成し、メバロン酸は 3 つの ATP を使用してイソペンテニル ピロリン酸 (IPP) に代謝されます。そこから、FPP を作成するには 3 つの IPP が必要になります。 2 つの FPP の組み合わせによりスクアレンが形成されます。これは、コレステロール生合成に向けた最初のステップを表しており、スクアレンはラノステロールの形成につながり、そこからいくつかの経路がコレステロール生合成につながります。コレステロール合成の律速段階は、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA (HMG-CoA) からメバロン酸への変換です。これは、HMG-CoA レダクターゼによって触媒されるメバロン酸経路の初期段階です。ラノステロールは、複雑な一連の反応を通じてザイモステロールの形成をもたらします。右図から分かるように、この時点で道が分岐します。人間では、コレステロールに至る主な経路はカンドゥーチュ・ラッセル経路として知られています。ザイモステリンは、5α-コレスタ-7,24-ジエン-3β-オールに代謝され、次にラトステロールに、さらに7-デヒドロコレステロールまたは7-DHCに代謝されます。 7-DHC はコレステロールの直接前駆体であり、酵素 DHCR7 は 7-DHC をコレステロールに変換する役割を果たします。 DHCR7 は 7-DHC の炭素 7 の二重結合を還元し、非エステル化生成物を生成します。この酵素の変異は、SLOS に存在する広範囲の欠陥の原因となっています。コレステロール合成につながる別の経路では、7-デヒドロデスモステロールをデスモステロールに還元するために DHCR7 が必要です。

    コントロール

    コレステロール合成の調節は複雑で、主に酵素 HMG-CoA レダクターゼ (律速段階の触媒) によって行われます。これは、細胞のコレステロールレベルに敏感なフィードバック ループです。規制の主なステップは次の 4 つです。

    • 酵素 HMG-CoA レダクターゼの合成は、ステロール調節要素結合タンパク質 (SREBP) によって制御されます。これは、コレステロールレベルが高いときに不活性になり、コレステロールレベルが低いときに活性化する転写因子です。コレステロールレベルが低下すると、SREBP が核膜または小胞体から放出され、核に移動して HMG-CoA レダクターゼ遺伝子の転写を引き起こします。
    • HMG-CoA レダクターゼの翻訳 (mRNA 転写物からの酵素の形成) は、メバロン酸誘導体および食事性コレステロールによって阻害されます。
    • HMG-CoA レダクターゼの分解は厳密に制御されています。小胞体に結合している酵素の部分は、分解やタンパク質分解を引き起こすコレステロールレベルの上昇などのシグナルを感知します。
    • HMG-CoA レダクターゼがリン酸化されると、その活性が低下します。これは、細胞エネルギー（ATP）が低いとコレステロール合成が低下することを意味します。

      関数

      コレステロールは、代謝、細胞の機能、構造に関与する重要な脂質です。これは細胞膜の構造成分であるため、リン脂質二重層の構造を提供し、流動性を調節します。さらに、コレステロールは脂質ラフトの構成要素です。これらは、細胞膜に浮遊し、膜機能を調節する役割を果たすタンパク質と脂質（スフィンゴ脂質やコレステロールを含む）の集合体です。脂質ラフトは、周囲の膜二重層よりも秩序があり、または堅いです。それらの調節への関与は主にタンパク質との関連から生じます。一部のタンパク質は、基質に結合する場合、脂質ラフトへの結合に対してより高い親和性を示します。これにより、それらは他のタンパク質に近接するため、シグナル伝達経路に影響を与えることができます。コレステロールは特に脂質ラフトのスペーサーおよび接着剤として機能します。コレステロールが存在しないとタンパク質の解離が起こります。コレステロールは細胞膜に広く存在するため、特定の輸送プロセスに深く関与しています。イオンチャネルや他の膜トランスポーターの機能に影響を与える可能性があります。たとえば、コレステロールはセロトニン受容体のリガンド結合活性に必要です。さらに、それはエキソサイトーシスにおいて非常に重要であるようです。コレステロールは膜の特性（膜の曲率など）を調節し、小胞と細胞膜の融合を調節します。また、エキソサイトーシスに必要な複合体の動員も促進する可能性があります。ニューロンはインパルスを伝達するためにエキソサイトーシスに大きく依存しているため、コレステロールは神経系の非常に重要な要素です。コレステロールが発生する特に関連のある経路は、ヘッジホッグシグナル伝達経路です。このシグナル伝達経路は胚発生中に非常に重要であり、細胞の運命（つまり、細胞がどの組織に移動しなければならないか）の決定に関与します。ヘッジホッグタンパク質は、細胞の増殖と分化を調節する遺伝子の転写にも関与しています。コレステロールはヘッジホッグタンパク質と共有結合を形成し、それによってヘッジホッグタンパク質を活性化するため、この経路にとって重要です。コレステロールがないとシグナル伝達活性が妨げられ、細胞の分化が損なわれる可能性があります。コレステロールは、多くの重要な分子の前駆体です。これらには、胆汁酸（食事性脂肪の処理に重要）、オキシステロール、神経ステロイド（神経伝達と興奮に関与）、グルココルチコイド（免疫および炎症プロセスに関与）、ミネラルコルチコイド（浸透圧バランス）、および性ステロイド（すなわち、エストロゲンとテストステロン。広範囲の機能を持っていますが、出生前から生殖器の発達に関与しています）。結局のところ、コレステロールは、神経細胞の周囲の保護層であるミエリンの主成分です。髄鞘形成は出生前の発育中に最も急速に起こります。これは、コレステロール生合成の必要性が非常に高いことを意味します。

      DHCR7 変異

      DHCR7

      DHCR7 をコードする遺伝子 ( DHCR7とマーク) は 1998 年にクローン化され、染色体 11q12-13 にマッピングされました。これは 14,100 塩基対の長さの DNA を持ち、9 つのエクソンを含み、対応する mRNA の長さは 2,786 塩基対です (残りの DNA 配列はイントロンです)。興味深いことに、ラットの DHCR7 遺伝子の構造はヒトの遺伝子の構造と非常に似ています。最高レベルのDHCR7 発現は、副腎、精巣、肝臓および脳組織で検出されました。その発現は、ステロール調節結合タンパク質 (SREBP) を介してステロール濃度の低下によって誘導されます。また、その活性が組織特異的な転写と選択的スプライシングを通じて調節できるという証拠もあります。上述のように、酵素 DHCR7 は、7DHC のコレステロールへの還元、および 7-デヒドロデスモステロールのデスモステロールへの還元を触媒します。この還元には補因子として NADPH が必要であり、シトクロム P450 酸化還元酵素の活性が関与している可能性があります。鉄分も含まれていると考えられています。 DHCR7 は小胞体の内在性膜タンパク質であり、コンピューター モデルでは最大 9 つの膜貫通ドメインが予測されています。 DHCR7 は 7DHC の還元に最も効率的ですが、他のステロールの炭素 7 二重結合を還元することが知られており、さまざまな基質特異性が示唆されています。この酵素のヒト版は、分子量が 54,489 kDa、等電点が 9.05 であると予測されています。 DHCR7 をコードするアミノ酸配列には、475 個のアミノ酸といくつかのタンパク質モチーフが含まれると予想されます。その機能から予想されるように、いくつかのステロール還元酵素モチーフが含まれています。これには潜在的なステロール センサー ドメイン (SSD) が含まれており、その機能は不明ですが、ステロール基質の結合に必要であると考えられています。また、潜在的なプロテインキナーゼ C およびチロシンキナーゼ部位 (リン酸化を担う調節酵素) を含む、いくつかのリン酸化部位も含まれています。 DHCR7 をリン酸化する正確な機能はまだ不明ですが、その活性の調節に関与していると考えられています。

      突然変異と発生率

      SLOS は常染色体劣性遺伝疾患であるため、この疾患を発症するには 11 番染色体の両方のコピーにあるDHCR7の変異が必要です。 130 種類を超える変異が確認されています。ミスセンス変異 (異なるアミノ酸のコードをもたらす単一ヌクレオチドの変化) が最も一般的で、SLOS スペクトルの 87.6% を占めます。これらは通常、酵素の機能を低下させますが、完全に阻害することはできません。多くは変異の種類（つまり、どのアミノ酸がどこで置換されるか）によって異なります。ヌル変異ははるかにまれであり、これらの変異は完全に機能不全の酵素を生成するか、酵素をまったく生成しません。ミスセンス変異はナンセンス変異よりも致死性が低いため、全体的により頻繁に発生する可能性があります。ナンセンス突然変異は単に自然流産につながる可能性があります。 IVS8-1G>C は、DHCR7 で最も一般的に報告されている変異です。これはエクソン 8 と 9 の結合を破壊し、 DHCR7 転写物への 134 ヌクレオチドの挿入を引き起こします。これはナンセンス突然変異であるため、この対立遺伝子がホモ接合性である患者は重篤な影響を受けます。この変異はイギリス諸島で初めて発生したと考えられており、ヨーロッパ系白人の保因者頻度（対立遺伝子がヘテロ接合であるが影響を受けない人）は1.09％である。突然変異の頻度は、突然変異の起源に応じて民族ごとに異なります。すべての白人集団において、この特定の変異の保因者頻度は 3% と推定されています。次に最も一般的な変異は 278C>T で、アミノ酸位置 93 にスレオニンが生じます。これは、症状がそれほど重くない傾向にあるミスセンス変異です。この変異は、イタリア人、キューバ人、地中海系の患者で最もよく観察されます。 3 番目に一般的な変異は 452G>A です。このナンセンス突然変異はタンパク質の終結を引き起こし、酵素 DHCR7 が形成されなくなります。ポーランド南部が起源と考えられており、北ヨーロッパで最も一般的です。他の変異はそれほど一般的ではありませんが、特定のタンパク質ドメインを他の変異よりも標的とします。たとえば、ステロール レダクターゼ モチーフは一般的な変異部位です。全体として、白人集団における保因者頻度（SLOS を引き起こす各 DHCR7 変異について）は 3 ～ 4% と推定されています（アジア人やアフリカ人集団ではあまり一般的ではありません）。この数字は、仮想の出生率が 1/2500 ～ 1/4500 であることを示唆しています。ただし、測定された発生率は1/10,000から1/60,000の間です（起源と祖先によって異なります）。これは予想よりもはるかに低いです。これは、SLOS の多くの症例が検出されず、重度の突然変異による自然流産 ( 流産) か、診断されなかった軽度の症例のいずれかによる可能性が高いことを示唆しています。女性には、影響を受ける男性が持つ特徴的な生殖器奇形がないため、正しく診断される可能性が低くなります。

      病因

      コレステロールの機能は非常に広範囲にわたるため、SLOS の症状が単一の分子メカニズムによるものであるとは考えにくいです。分子効果の一部はまだ不明ですが、コレステロールの役割に基づいて推定できる可能性があります。一般に、悪影響はコレステロール値の低下とコレステロール前駆体（主に 7DHC）の増加によるものです。 7DHC は構造的にコレステロールに似ており、代替品として機能する可能性がありますが、その効果はまだ研究中です。 SLOS 患者のほとんどは、特に脳のコレステロール レベルが低下しています (コレステロール レベルは主に新たな合成に依存しています)。これは、コレステロールのステロール誘導体の濃度も低下することも意味します。たとえば、SLOS ではニューロステロイド レベルの低下が観察されます。これらは脳内の信号伝達に関与する脂質であり、脳自体で生成される必要があります。それらは、核ステロイド受容体と相互作用し、神経伝達物質依存性イオンチャネルに結合する役割を果たします。具体的には、GABA および NMDA 受容体の作用を調節し、心を落ち着かせる効果、記憶力の向上などをもたらします。 SLOS のいくつかの特性 (活動亢進、不安) がこれらの影響とは反対であることを考えると、ニューロステロイドの低下は神経発達と行動の両方に影響を与える可能性があります。さらに、上で説明したように、コレステロールはハリネズミシグナル伝達の重要な側面です。コレステロールレベルが低いと、ヘッジホッグタンパク質は必要な共有結合修飾とその後の活性化を受けません。これは胎児の発育障害につながり、SLOS で観察される物理的な先天異常の一因となる可能性があります。特定のヘッジホッグシグナル伝達タンパク質であるソニックヘッジホッグ（SHH）は、中枢神経系、顔の特徴、四肢のパターン形成に重要です。他のヘッジホッグタンパク質は、生殖管および骨格の発達に関与している可能性があります。 SLOS におけるステロール レベルの変化は、主に脂質で構成される細胞膜に特に関係します。 SLOS 患者は、異常な性質または組成を持つ細胞膜を持っている可能性があり、コレステロールレベルの低下は脂質ラフトの安定性とタンパク質に大きな影響を与えます。構造の類似性にもかかわらず、7DHC は脂質ラフトのコレステロールを置き換えることはできません。さらに、コレステロール欠乏は細胞膜の流動性の増加に寄与し、異常な顆粒分泌を引き起こす可能性があります。膜におけるこれらの変化はすべて、SLOS で観察される輸送機能の変化に寄与している可能性があります。これらは、IgE 受容体を介したマスト細胞の脱顆粒やサイトカイン産生、アレルギーや免疫反応に関与する細胞に欠陥を引き起こす可能性があります。 NMDA 受容体は影響を受け、海馬のセロトニン受容体の結合能力も影響を受けます。発達にとって非常に重要な細胞間の相互作用が損なわれる可能性があります。シナプス小胞ではエキソサイトーシスが減少することが示されており、これはおそらく細胞膜との小胞融合の障害または小胞リサイクルの低下が原因と考えられます。最後に、コレステロールはミエリンに非常に多く含まれており、SLOS 患者では大脳半球、末梢神経、脳神経の髄鞘形成が減少しているのはこのためです。コレステロール値の低下に加えて、SLOS で示される症状の多くは 7DHC の毒性作用によるものです。 7DHC は細胞内コレステロール輸送を阻害することが知られています。また、HMG-CoA レダクターゼ (コレステロール合成の律速段階を触媒する酵素) の分解も増加します。 7DHC は新規オキシステロールおよびステロイド誘導体を生成しますが、それらの機能や効果の多くはまだ不明です。 7DHC に関する非常に重要な発見は、これが脂質過酸化に対して最も反応性の高い脂質であり、全身的な酸化ストレスを引き起こすということです。脂質の過酸化は、細胞と膜結合細胞小器官の両方の膜を破壊することが知られています。酸化ストレスを示すために使用される 7DHC の誘導体は、3β,5α-ジヒドロキシ-コレスト-7-エン-6-オン (DHCEO) です。これは、7DHC 過酸化の一次生成物である 7-DHC-5α,6α-エポキシドから形成されます。 DHCEO は皮質神経細胞およびグリア細胞に対して毒性があり、それらの分化と樹木形成を促進します。 7DHC は、酸化ストレスによる SLOS 患者の光線過敏症の増加の原因であることが示唆されています。通常の UVA 曝露は皮膚細胞に酸化ストレスを引き起こす可能性があります。 7DHC はより酸化されやすいため、UVA の影響を強化し、その結果、膜脂質の酸化が増加し、活性酸素種 (ROS) の生成が増加します。通常、7DHC およびコレステロールのレベルがさらに変化すると、SLOS の症状がより重篤になります。これらの代謝産物のレベルは、突然変異の重症度 (ナンセンスかミスセンスか) にも対応します。 DHCR7 の一部の変異では依然としてコレステロール合成が残留する可能性がありますが、そうでない変異もあります。ただし、同じ変異または遺伝子型を持つ人であっても、症状にばらつきが見られる場合があります。これは、妊娠中の胎児へのコレステロールの移行や、出生前に血液脳関門が形成される前の脳内に存在するコレステロールの量などの母体要因による可能性があります。有毒代謝物の蓄積と排出の速度は人によって異なる場合があります。母親のアポリポタンパク質 E も SLOS の個人差に関係していると考えられていますが、この関係の正確な性質は不明です。 SLOS の広範な影響に寄与する、まだ発見されていない他の要因がある可能性があります。

      スクリーニングと診断

      出生前

      SLOS の最も特徴的な生化学的指標は、7DHC 濃度の増加です (コレステロール値の低下も典型的ですが、他の疾患でも発生します)。 SLOSは、胎児組織で7DHC:総ステロール比の上昇、または羊水中の7DHC濃度の上昇が検出された場合、出生前に診断されます。 7DHC:総ステロール比は、絨毛膜絨毛サンプリングによって妊娠 11 ～ 12 週目に測定でき、羊水中の 7DHC 濃度の上昇は 13 週目に測定できます。さらに、親の突然変異がわかっている場合は、羊水または絨毛膜絨毛サンプルの DNA 検査を実行できます。羊水穿刺（羊水の採取）と絨毛膜絨毛の採取は、妊娠後約 3 か月後にのみ実行できます。 SLOS は非常に重度の症候群であるため、胎児が影響を受けている場合、親は中絶を選択することを望むかもしれません。羊水穿刺や絨毛検査では、この決定を下す時間がほとんどなく（妊娠が進むにつれて中絶はより困難になります）、母子に重大なリスクをもたらす可能性もあります。したがって、妊娠中期の診断のための非侵襲的診断検査が強く望まれています。母親の尿ステロール濃度の検査は、出生前に SLOS を特定する潜在的な方法です。妊娠中、胎児はエストリオールの生成に必要なコレステロールの合成を単独で担当します。 SLOS の胎児はコレステロールを生成できず、代わりに 7DHC または 8DHC をエストリオールの前駆体として使用する可能性があります。これにより、7-または 8-デヒドロステロイド (7-デヒドロエストリオールなど) が生成され、母親の尿中に現れることがあります。これらは、炭素 7 で通常は還元される二重結合 (DHCR7 の不活性によって引き起こされる) の存在による新規代謝産物であり、SLOS の指標として使用できます。 7 番目または 8 番目の位置に二重結合を持ち、母体の尿中に存在する他のコレステロール誘導体も、SLOS の指標となる可能性があります。 7-および8-デヒドロプレグナントリオールは、病気の胎児をもつ母親の尿中には存在するが、病気のない胎児には存在しないことが示されているため、診断に使用されます。これらのプレグナジエンは胎児に由来し、胎盤を通って母親に到達します。それらの排泄は、胎盤にも母体臓器にも、これらの新規代謝産物の二重結合を還元するのに必要な酵素を持たないことを示唆しています。

      スミス・レムリ・オピッツ症候群

      生後

      SLOS が出生後まで検出されない場合、診断は特徴的な身体的特徴と血漿 7DHC レベルの上昇の両方に基づいて行うことができます。血漿中の 7DHC レベルを検出するにはさまざまな方法があります。 1 つの可能性は、Liebermann-Burchard (LB) 試薬を使用することです。これは、大規模なスクリーニングに使用することを目的として設計されたシンプルな比色アッセイです。 SLOS サンプルを LB 試薬で処理すると、すぐにピンク色に変わり、徐々に青色に変わります。正常な血液サンプルは最初は無色ですが、淡い青色に変化します。この方法には限界があり、確定診断には使用できませんが、細胞培養を使用するよりもはるかに迅速な方法であるという点で魅力があります。 7DHC を検出するもう 1 つの方法は、化合物を分離して分析する技術であるガスクロマトグラフィーです。選択イオンガスクロマトグラフィー/質量分析モニタリング (SIM-GC/MS) は、ガスクロマトグラフィーの非常に高感度なバージョンであり、軽度の SLOS 症例でも検出できます。その他の方法には、飛行時間型質量分析法、粒子ビーム LC/MS、エレクトロスプレー タンデム MS、紫外線吸収などがあり、これらはすべて血液サンプル、羊水、絨毛膜絨毛のいずれかに使用できます。患者の尿中の胆汁酸レベルの測定や組織培養中の DCHR7 活性の検査も、一般的な出生後診断手順です。

      処理

      SLOS による従業員の管理は複雑であり、多くの場合、専門家のチームが必要です。先天奇形（口蓋裂）の一部は手術で治すことができます。他の治療法は無作為化試験で成功していることがまだ証明されていませんが、逸話的には改善が見られるようです。

      コレステロールサプリメント

      現在、SLOS の最も一般的な治療法は食事によるコレステロールの補給です。逸話的な報告によると、これにはいくつかの利点があります。それは、成長の促進、過敏性の減少、社交性の改善、自傷行為の減少、触覚防御の減少、感染症の減少、筋肉の緊張の増加、光に対する過敏症の減少、自閉症的行動の減少につながる可能性があります。コレステロールの補給は、1 日あたり 40 ～ 50 mg/kg の用量から開始し、必要に応じて増加します。これは、コレステロールが豊富な食品（卵、クリーム、レバー）の摂取を通じて、または精製された食品グレードのコレステロールとして投与されます。年少の子供や乳児には経管栄養が必要になる場合があります。しかし、食事のコレステロールは 7DHC レベルを低下させず、血液脳関門を通過できず、発達転帰を改善するようには見えません。実証研究では、開始年齢に関係なく、コレステロールの補給は発達遅延を改善しないことが判明しました。これは、ほとんどの発達遅延は脳の奇形に起因しており、食事性コレステロールは血液脳関門を通過できないために改善できないためと考えられます。

      シンバスタチン療法

      HMG-CoA レダクターゼ阻害剤は、SLOS の治療のために研究されています。これはコレステロール合成の律速段階を触媒するため、その阻害により 7DHC などの有毒な代謝物の生成が減少します。シンバスタチンは、HMG-CoA レダクターゼの既知の阻害剤であり、主に血液脳関門を通過することができます。 7DHCレベルを低下させ、コレステロールレベルを上昇させることが報告されています。コレステロール値の上昇は、さまざまな遺伝子の発現に対するシンバスタチンの影響によるものです。シンバスタチンはDHCR7の発現を増加させ、その結果 DHCR7 活性が増加すると考えられます。コレステロールの合成と吸収に関与する他の遺伝子の発現を増加させることも示されています。ただし、これらの利点は残留コレステロール合成の量によって異なります。一部の人々は、それほど重度ではない突然変異を持ち、ある程度の DCHR7 活性を示すため、これらの人々は部分的に機能する酵素をまだ持っているため、シンバスタチン療法から最も恩恵を受けます。ヌル対立遺伝子または突然変異についてホモ接合性の個体など、DCHR7 活性が残存していない個体では、シンバスタチン療法は毒性さえある可能性があります。これは、治療を施す前に SLOS 患者の特定の遺伝子型を特定することの重要性を強調しています。シンバスタチンが SLOS の行動障害または学習障害を改善するかどうかはまだ不明です。

      抗酸化サプリメント

      抗酸化物質は、分子の酸化を阻害したり、以前に酸化された代謝産物を還元したりする物質です。 SLOS の症状の一部は 7DHC およびその誘導体の過酸化によるものと考えられているため、この過酸化を阻害すると有益な効果が得られる可能性があります。抗酸化物質は、SLOS 細胞の脂質転写レベルを増加させることが示されています。これらの転写物は脂質（コレステロール）生合成において役割を果たし、SLOS では下方制御されることが知られています。ビタミンEは、Slosの酸化ストレスの指標であるDHCEOレベルを特異的に低下させ、遺伝子発現にプラスの変化を引き起こすことも知られています。ビタミンEはSlosの治療に最も強力な抗酸化物質であると考えられており、マウスモデルの脳内のオキシステロールレベルを低下させました。しかし、抗酸化物質は、Slos または単離された Slos 細胞による動物モデルでのみ検査されています。したがって、それらの臨床的重要性とマイナスの副作用はまだ不明であり、ヒトへの適用はまだ検討されていません。

      さらなる考慮事項

      Slos を治療する場合、知的障害や行動障害が固定的な発達上の問題 (つまり、固定された脳の位置のずれ) によるものなのか、それとも脳や他の組織の正常な機能を妨げる持続的な異常なステリン レベルによるものなのかという疑問が常に生じます。後者が当てはまる場合、特に脳におけるステリンミラーと関係を変える治療は、おそらく患者の発達結果を改善するでしょう。しかし、前者が当てはまる場合、その治療はおそらく症状を軽減するだけであり、特定の発達障害を軽減するものではありません。

      動物モデル/研究

      Slos の検査に最も頻繁に使用される動物はマウスです。 Biocyc によると、コレステロールの生合成は人間の生合成と非常に似ています。最も重要なことは、マウスが DHCR7 (Slos の原因となる酵素) と HMG-Coa レダクターゼ (コレステロール合成の速度制限段階) の両方を持っていることです。ラットはマウスに似ており、同様に使用されました。 Slos が制作する動物モデルなど、人気の高い 2 種類があります。 1 つ目は催奇形性の使用、2 つ目はDHCR7 遺伝子に突然変異を引き起こす遺伝子操作の使用です。

      催奇形性モデル

      催奇形性モデルは、DCHR7 阻害剤を祈りのラットまたはマウスに与えることによって誘発されます。 2 つの一般的な阻害剤は、BM15766 (4-[1-(4-クロルベンジルアミノメチル)ピペラジン-4-Li)エチル)-ベンゾエン酸]と Ay9944 (Trans-L, 4-BIS (2-クロルベンジルアミノメチル) シクロヘキサンジ塩酸塩) です。これらの接続は化学的および物理的特性が異なりますが、同様の効果を引き起こします。 AY9944 は、Slos 患者に観察されるものと同様の全前前脳症および性的奇形を誘発することが示されています。また、これはセロトニン受容体による障害を引き起こすことも知られており、これはSlos患者によく観察される別の欠陥です。 BM15766 はコレステロールと胆汁酸合成の欠如を引き起こしており、これは Slos 患者のホモ接合性変異で観察されます。すべての催奇形性モデルは、Slos を検査するために効果的に使用できます。ただし、人間よりも 7 DHC および 8 DHC レベルが低くなります。これは、人は DHCR7 活性の永続的な遮断を経験するのに対し、阻害剤で治療されたマウスやラットは一時的な遮断しか経験しないという事実によって説明できます。さらに、さまざまな種類のマウスやラットは催奇形性に対して耐性があり、Slos のモデルよりも効果が低い可能性があります。催奇形性モデルは、遺伝子モデルよりも長く生存するため、Slos の長期的な影響を調べるために最も頻繁に使用されます。たとえば、ある研究では、生後少なくとも1か月のラットにのみ起こるスロス網膜変性が調べられました。

      遺伝モデル

      Slos の遺伝子モデルは、DHCR7 遺伝子のスイッチをオフにすることによって作成されます。ある研究では、マウスの胚性幹細胞のDCHR7を妨害するために相同組換えが使用されました。ヒトと同様に、ヘテロ接合マウス（変異対立遺伝子が 1 つだけある）は正常であり、それを交配して変異対立遺伝子がホモ接合である子犬（若いマウス）を作成しました。これらの子犬は食べることができないため生後1日以内に死亡しましたが、スロース患者と同様の特徴を示しました。彼らはコレステロール値が低下し、7-および8DHC値が増加し、成長が低下し出生体重が減少し、頭蓋顔面奇形があり、動きが少なくなっていました。また、多くは口裂があり、グルタミン酸に対する神経反応が低下していました。しかし、全体としては、子犬は人間の Slos 患者よりも醜形障害の特徴を示しませんでした。彼らには四肢、腎臓、副腎、中枢神経系の奇形は見られませんでした。これは、げっ歯類では母親のコレステロールが胎盤を通過することができ、実際に胎児の発育に不可欠であると考えられるという事実から説明できます。人間では、母親のコレステロールが胎児に移されることはほとんどありません。要約すると、遺伝子マウスモデルはSLOの神経生理学を説明するのに役立つと言えます。

      発見

      SLOS研究の多くの発見は、動物モデルについて行われました。それらは、シンバスタチン療法の有効性など、さまざまな治療技術を調査するために使用されました。他の研究では、行動の特徴を調査し、同時にそれらの根本的な病因を説明しようとしました。一般的な発見は、SLOのマウスモデルが異常なセロトン発達を示していることであり、SLOでの自閉症の挙動に少なくとも部分的に関与する可能性があります。マウスモデルは、診断技術の開発にも使用されました。いくつかの研究では、DHCEOなどの7DHCの酸化に起因するバイオマーカーが調べられました。動物モデルを改善することで、SLOSの研究ではあまりにも多くの発見が得られる可能性があります。

      同名者

      これは、アメリカの小児科医のデイビッド・ウェイヘ・スミス（1926-1981）、ベルギーの医師ルー・レムリ（1935）、ドイツ系アメリカ人のジョン・マリウス・オピッツ（1935）にちなんで名付けられました。これらは、SLOの症状を最初に説明した研究者です。

      スミス・レムリ・オピッツ症候群

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