フェニルケトン尿症

兆候と症状

未治療の PKU は、知的障害、発作、行動上の問題、精神障害を引き起こす可能性があります。また、カビ臭くなったり、肌が明るくなったりすることもあります。 PKU の治療が不十分だった母親から生まれた赤ちゃんは、心臓に問題があり、頭が小さく、出生体重が低い可能性があります。母親の体は妊娠中にフェニルアラニンを分解できるため、PKU を有する乳児は出生時には正常です。この時点ではまだ損傷が発生していないため、健康診断では病気を検出できません。新生児スクリーニングは、病気を検出し、損傷が発生する前に治療を開始するために行われます。血液サンプルは通常、生後 2 ～ 7 日後にかかとを刺して採取されます。この検査では、乳児に通常の授乳を開始してから 1 ～ 2 日後のフェニルアラニン レベルの上昇が明らかになります。定期的な新生児スクリーニング検査で子供が診断されず、フェニルアラニンを制限した食事が導入されなかった場合、血中フェニルアラニンレベルは時間の経過とともに増加します。有毒なレベルのフェニルアラニン（および不適切なレベルのチロシン）は、乳児の発達に永続的な影響を与える可能性があります。臨床的には、この病気は発作、色素沈着低下（髪の毛や皮膚が過度に薄い）、乳児の汗や尿に含まれる「カビ臭さ」（フェニルケトンの酸化によって形成されるカルボン酸である酢酸フェニルによる）などを呈することがあります。ほとんどの場合、元の検査を確認し、最初に見落とされたフェニルケトン尿症を検出するために、生後 2 週間頃に再検査を実行する必要があります。治療を受けていない子供は、多くの場合、初期の発達のマイルストーンを達成できず、 小頭症を発症し、脳機能の進行性の障害を示します。多動、脳波異常、発作、重度の学習障害は、後年に大きな臨床的問題を引き起こし、皮膚に残る特有の「かび臭い、またはネズミのような」臭いと湿疹の素因は、治療せずに放置すると生涯持続します。 PKU が生後数か月間治療されずに放置された場合、脳に受けた損傷は元に戻せません。脳が正常に発達する機会を得るために、PKU の乳児の食事を非常に注意深く管理することが重要です。出生時に発見され治療された罹患児は、神経学的問題や発作、知的障害を発症する可能性がはるかに低くなります（ただし、そのような臨床的障害は依然として発生する可能性があります）。しかし、一般に、PKU で治療を受けた人の転帰は良好です。治療を受ける人々には、明らかな身体的、神経学的、または発達上の問題がまったくない場合もあります。新生児スクリーニングによって診断され、出生時から治療を受けている PKU 成人の多くは、高レベルの教育を受け、成功したキャリアを持ち、充実した家庭生活を送っています。

遺伝学

PKU は、常染色体劣性遺伝性代謝障害です。常染色体劣性疾患として、人が病気の症状を経験するには、PKU の 2 つの対立遺伝子が必要です。両親が両方とも PKU の保因者である場合、子供がその病気を持って生まれる確率は 25%、子供がその病気の保因者である確率は 50%、子供がそのどちらでもない確率は 25% です。が発症し、今もこの病気の保因者となっています。 PKU は、肝酵素フェニルアラニン ヒドロキシラーゼ (PAH) の遺伝子におけるホモ接合性または複合ヘテロ接合性の突然変異を特徴とし、機能不全に陥ります^。541この酵素は、アミノ酸のフェニルアラニン (Phe) をアミノ酸のチロシン (Tyr) に代謝するのに必要です。 PAH 活性が低下すると、フェニルアラニンが蓄積し、尿中に検出できるフェニルピルビン酸 (フェニルケトンとしても知られます) に変換されます。単一の PKU 対立遺伝子の保因者はこの病気の症状を示さないが、真菌毒素オクラトキシン A に対してはある程度防御されているようです。これは、対立遺伝子が選択的利点を与えるため、特定の集団における対立遺伝子の持続性を説明します。言い換えれば、ヘテロ接合であることが有利です。 PAH 遺伝子は、染色体 12 のバンド 12q22-q24.1 に位置しています。 PAH 遺伝子には、疾患の原因となる 400 を超える変異が発見されており、これは対立遺伝子の遺伝的不均一性の一例です。フェニルケトン尿症はマウスでも発生する可能性があり、フェニルケトン尿症の効果的な治療法を模索する実験で広範囲に研究されています。マカクザルのゲノムは最近配列決定され、フェニルアラニンヒドロキシラーゼをコードする遺伝子に、ヒトにおけるPKU変異と考えられる配列があることが判明した。

病態生理学

Pheが体内で代謝できない場合、PKUを持たない人にとっては健康的な典型的な食事によって、血中に異常に高レベルのPheが蓄積され、脳に有毒となります。未治療のまま放置した場合、PKU の合併症には、重度の精神遅滞、脳機能異常、小頭症、気分障害、不規則な運動能力、注意欠陥多動性障害などの行動障害のほか、「カビ臭い」臭い、湿疹などの身体症状が含まれます。そして異常に明るい肌と髪の色。

クラシック PKU

古典的な PKU と、その軽度の症状である「軽度 PKU」および「軽度高フェニルアラニン血症」は、アミノ酸フェニルアラニン (「Phe」) を体内で他の必須化合物に変換する酵素フェニルアラニン ヒドロキシラーゼ (PAH) の遺伝子変異によって引き起こされます。特にチロシン。チロシンは、PAHがなければ体内のフェニルアラニンの分解によって生成できないため、PKU患者にとって条件付き必須アミノ酸です。チロシンは、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミンなどの神経伝達物質の生成に必要です。 PAH欠乏症は、古典的フェニルケトン尿症（PKU）や、それほど重度ではないフェニルアラニンの蓄積である軽度の高フェニルアラニン血症（「高フェニル」または「軽度のHPA」としても知られる）などの一連の疾患を引き起こします。 「Hyperphe」の患者は、より機能的なPAH酵素を持っている可能性があり、古典的なPKUの患者よりも食事中の大量のフェニルアラニンに耐えることができますが、食物摂取が少なくともある程度制限されない限り、血中Pheレベルは依然として人々よりも高くなります。正常な PAH 活性がある。フェニルアラニンは大きな中性アミノ酸 (LNAA) です。 LNAAは、大型中性アミノ酸輸送体（LNAAT）を介して血液脳関門（BBB）を通過する輸送を競合します。フェニルアラニンが血液中に過剰に存在すると、トランスポーターが飽和します。フェニルアラニンが過剰になると、脳内の他の LNAA レベルが低下する傾向があります。これらのアミノ酸はタンパク質や神経伝達物質の合成に必要なため、Pheの蓄積は脳の発達を妨げ、知的障害を引き起こします。最近の研究では、食事に他のアミノ酸が補充されていない場合、治療を受けていて Phe レベルを目標範囲内に維持している患者であっても、神経認知、心理社会的、生活の質、成長、栄養、骨の病理がわずかに最適以下であることが示唆されています。古典的な PKU は、未治療の乳児の髄鞘形成と白質路に劇的な効果をもたらします。これは、フェニルケトン尿症に関連する神経障害の主な原因である可能性があります。白質の発達の違いは、磁気共鳴画像法で観察できます。灰白質、特に運動野、運動前野、視床、海馬の異常も検出できます。最近、PKU は有毒なアミロイド様フェニルアラニン蓄積の形成により、 アルツハイマー病やパーキンソン病などのアミロイド疾患に似ている可能性があることが示唆されています。 PAH 以外の他の変異も PKU を引き起こす可能性があります。

テトラヒドロビオプテリン欠損高フェニルアラニン血症

高フェニルアラニン血症のよりまれな形態は、 テトラヒドロビオプテリン欠乏症です。これは、PAH 酵素が正常で、補因子テトラヒドロビオプテリン (BH4) の生合成またはリサイクルに欠陥が見つかった場合に発生します。 BH4 は PAH 酵素の適切な活性に必要であり、この補酵素は治療のために補充できます。この形態の高フェニルアラニン血症に苦しむ人は、チロシン（フェニルアラニンから PAH によって生成される）が欠乏している可能性があります。この場合、治療は、この欠乏を補うためにチロシンを補給することから構成されます。ドーパミンレベルを使用して、これら 2 つのタイプを区別できます。テトラヒドロビオプテリンは、PheをTyrに変換するのに必要であり、酵素チロシンヒドロキシラーゼを介してTyrをL-DOPAに変換するのに必要です。次に、L-ドーパはドーパミンに変換されます。ドーパミンのレベルが低いと、プロラクチンのレベルが高くなります。対照的に、古典的な PKU (ジヒドロビオプテリンの関与なし) では、プロラクチン レベルは比較的正常です。テトラヒドロビオプテリン欠乏症は、4 つの遺伝子の欠陥によって引き起こされる可能性があります。それらは、HPABH4A、HPABH4B、HPABH4C、および HPABH4D と呼ばれます。

代謝経路

酵素フェニルアラニンヒドロキシラーゼは通常、アミノ酸フェニルアラニンをアミノ酸チロシンに変換します。この反応が起こらないとフェニルアラニンが蓄積し、チロシンが不足します。過剰なフェニルアラニンは、グルタミン酸が関与するトランスアミナーゼ経路であるマイナー経路を介してフェニルケトンに代謝されます。代謝産物には、酢酸フェニル、ピルビン酸フェニル、フェネチルアミンなどがあります。血中フェニルアラニン濃度の上昇と尿中のフェニルケトンの検出は診断上可能ですが、ほとんどの患者は新生児スクリーニングによって診断されます。

スクリーニング

PKU は、さまざまな検出方法を備えた多くの国で新生児スクリーニングパネルに含まれています。先進国のほとんどの乳児は、出生直後に PKU の検査を受けます。 PKU スクリーニングは、細菌阻害試験 (ガスリー テスト)、蛍光検出または光度検出によるイムノアッセイ、またはタンデム質量分析法 (MS/MS) によるアミノ酸測定を使用して行われます。 MS/MS を使用した測定により、Phe の濃度と Phe とチロシンの比率が決定され、PKU では比率が増加します。

処理

PKUは治りません。しかし、PKU が十分に早期に診断されれば、食事、または食事と薬の組み合わせによってフェニルアラニン (「Phe」) レベルを管理および制御することで、罹患した新生児は正常な脳の発達とともに成長することができます。

ダイエット

出生時から処方された食事療法に従っている人には、症状がない場合があります。あなたの PKU は血液検査によってのみ検出可能です。最適な脳の発達のために、患者はPheの少ない特別な食事に従う必要があります。 Phe は多くのタンパク質の合成に必要であるため、適切な増殖にも必要ですが、レベルを厳密に制御する必要があります。米国医学研究所のキットは、フェニルケトン尿症ではない人に対して、19 歳以上の成人に対して少なくとも 33 mg/kg 体重/日のフェニルアラニンとチロシンを推奨しています。 PKU の場合、10 歳までの小児の推奨摂取量は 200 ～ 500 mg/日です。年長児および成人の場合、1日あたり220～1200mg。この範囲がどこにあるかは、体重と年齢、および血中濃度の監視によって決まります。最適な健康範囲 (または「目標範囲」) は 120 ～ 360 μmol/L、または同等の 2 ～ 6 mg/dL であり、脳が正常に発達するためには、少なくとも最初の 10 年間に達成される必要があります。 PKU 患者が安全にダイエットを中止できる年齢については、議論の対象となっています。少なくとも子供が8歳か10歳になるまでは、この食事を続けるべきです。通常どおりの食事を10年間続けた後にやめても、その後は悪影響がないようであるという証拠がいくつかあります。しかし、ある研究では、食事を中止すると一時的な悪影響が生じることが示されています。成人してから食事をやめた人に永続的な脳損傷が起こるという証拠はありません。軽度の神経認知障害の場合は、食事療法の再導入が必要です。食事では、大豆、卵白、エビ、鶏の胸肉、スピルリナ、クレソン、魚、ナッツ、カニ、ロブスター、マグロ、七面鳥、豆類、低脂肪カッテージチーズなど、Pheを多く含む食品を制限または排除する必要があります。ジャガイモやトウモロコシなどのでんぷん質の食品は、一般的に管理された量であれば許容されますが、これらの食品から摂取される Phe の量を監視する必要があります。通常、食事日誌を付けて、各食事、軽食、または飲み物で摂取した Phe の量を記録します。 「交換」システムを使用して、栄養ラベルに記載されているタンパク質含有量から食品中の Phe の量を計算できます。低タンパク質の「医療用食品」代替品は、大量の Phe を含む通常のパン、パスタ、その他の穀物ベースの食品の代わりによく使用されます。多くの果物や野菜は Ph 含有量が低いため、大量に摂取できます。乳児は母乳の恩恵をすべて享受するために母乳で育てることができますが、その量も監視する必要があり、不足している栄養素を補う必要があります。多くのダイエット食品やソフトドリンクに含まれる甘味料のアスパルテームも、フェニルアラニンに代謝されるため避けなければなりません。人によって、食事中に許容できるペインの量は異なります。食事からの Phe 摂取が血中 Phe レベルに与える影響を調べるために、定期的な血液検査が行われます。

サプリメント

PKU患者（乳児期以降）の場合、通常、フェニルアラニンの少ない食事では不足するアミノ酸やその他の必要な栄養素を提供するために、追加の「タンパク質代替」処方が処方されます。チロシンは通常フェニルアラニンに由来し、正常な脳機能に必要であり、通常は補充されます。タンパク質代替フォーミュラを摂取すると、実際にフェニルアラニンレベルを下げることができます。これはおそらくタンパク質異化のプロセスが筋肉や他の組織に蓄えられた Phe を血液中に放出するのを防ぐためだと考えられます。多くの PKU 患者は、絶食が異化を引き起こすため、一定期間（たとえば一晩）絶食した後に Phe レベルが最高になります。フェニルアラニンが少なく、代替タンパク質を含まない食事であっても、栄養的に不十分な栄養は異化を引き起こす可能性があるため、血中のPheレベルを下げることはできません。これらすべての理由から、処方処方は古典的 PKU 患者の治療の重要な部分です。テトラヒドロビオプテリン (または BH4) (フェニルアラニンの酸化の補因子) を経口投与すると、一部の人ではこのアミノ酸の血中濃度が低下する可能性があります。ただし、「古典的な」一連の突然変異を持つほとんどの人には、ほとんどまたはまったくメリットがありません。予備的な証拠は、大型中性アミノ酸 (LNAA) を栄養補助食品として摂取することを裏付けています。 LNAA (例: leu、tyr、trp、met、his、ile、val、thr) は、LNAA を腸粘膜を通って血液中に、また血液脳関門を通って脳に輸送する特定のキャリアタンパク質をめぐって phe と競合する可能性があります。実際、その使用は適切に食事をとらない成人にのみ適応されます。もう 1 つの興味深い治療戦略は、純粋な形では天然に Phe を含まないミルクペプチドであるカゼイン グリコマクロペプチド (CGMP) です。 CGMP は PKU 食中の遊離アミノ酸の大部分を置き換えることができ、遊離アミノ酸と比較していくつかの有益な栄養効果をもたらします。 CGMP がペプチドであるという事実により、そのアミノ酸の吸収速度が遊離アミノ酸に比べて延長され、その結果、遊離アミノ酸に比べてタンパク質の保持力が向上し、満腹感が高まります。 CGMP のもう 1 つの重要な利点は、CGMP が遊離アミノ酸の一部を置き換えると味が大幅に改善されることであり、これは PKU 食の遵守を向上させるのに役立つ可能性があります。さらに、CGMP には Phe を低下させる LNAA が高い割合で含まれており、その量はタンパク質 100 g あたり約 41 g に達するため、血漿phe レベルを目標範囲に維持するのに役立ちます。

母親たち

PKU の女性にとって、妊娠前および妊娠中に低い Phe レベルを維持することは、子供の健康にとって重要です。発育中の胎児は PKU 遺伝子の保有者のみである可能性がありますが、子宮内環境には胎盤を通過する可能性のある非常に高レベルのフェニルアラニンが含まれている可能性があります。その結果、子供は先天性心疾患、成長遅延、小頭症、知的障害を発症する可能性があります。 PKU の影響を受けた女性自身は、妊娠中にさらなる合併症を引き起こすリスクはありません。ほとんどの国では、子供を望んでいる PKU の女性は、妊娠前に血中 Phe レベルを下げ（通常 2 ～ 6 mg/dL）、妊娠中はそのレベルを注意深く監視することが推奨されています。これは、定期的な血液検査と食事を厳密に遵守することによって達成され、通常は専門の代謝栄養士によって毎日監視されます。多くの場合、胎児の肝臓が発達して PAH を正常に産生し始めると、母親の血液中の Phe レベルが低下し、2 ～ 6 mg/dL の安全な範囲内に保つために摂取量を増やす必要があります。その結果、母親の 1 日あたりの Phe 摂取量は、妊娠の終わりまでに 2 倍、さらには 3 倍になる可能性があります。母体の血液中の Phe レベルが 2 mg/dL を下回ると、母体が頭痛、吐き気、 脱毛、全身倦怠感などの悪影響に悩まされる可能性があることが逸話的な報告で示されています。妊娠期間中フェニルアラニンの低レベルが維持された場合、非 PKU の母親から生まれた赤ちゃんと比較して、先天異常のリスクが増加することはありません。

疫学

新しい PKU 症例の平均数は、集団グループによって異なります。米国の白人は10,000人に1人の割合で罹患しています。トルコの出生率は出生 2,600 人に 1 人で、世界で最も高いことが記録されていますが、フィンランドや日本のような国では PKU の発生率が非常に低く、出生 10 万人あたりの PKU 症例は 1 人未満です。スロバキアでの1987年の研究では、広範な近親交配によりPKUの発生率が極めて高いロマ集団（出生40人に1人）が報告された。これは英国で最も一般的なアミノ酸代謝の問題です。

話

PKU の原因が理解される前は、PKU は、対応する突然変異を受け継いだほとんどの人々に重度の障害を引き起こしました。ノーベル賞とピューリッツァー賞を受賞した作家パール・S・バックには、治療を受ける前からPKUと一緒に暮らしていたキャロルという娘がおり、その影響について『 The Child That Never Grown is』という本の中で感動的な記述を書いている。新生児スクリーニングが広く行われる前に生まれた未治療の PKU 患者の多くは、依然として扶養家族や施設で暮らしています。フェニルケトン尿症は、1934 年にノルウェーの医師イーヴァル アスビョルン フォーリングによって、高フェニルアラニン血症 (HPA) が精神遅滞と関連していると指摘したときに発見されました。ノルウェーでは、この症状は発見者の名前にちなんでフォーリング病として知られています。フォーリングは、この病気を研究するために詳細な化学分析を使用した最初の医師の 1 人です。 1934年、フォリングはリクショスピタレットでボルグニー・エゲランドという若い女性に出会った。彼女にはリヴとダグという二人の子供がいましたが、彼らは生まれた時は正常でしたが、後に精神薄弱を発症しました。ダグが1歳ほどのとき、彼の母親は彼の尿の強い臭いに気づきました。フォリング氏は子供たちから尿サンプルを採取し、多くの検査を行った結果、尿の臭いの原因となっている物質がフェニルピルビン酸であることが判明した。同氏は、子供たちの尿中にはフェニルピルビン酸が過剰に含まれており、これはフェニルケトン尿症（PKU）と呼ばれる状態であると結論づけた。罹患した2人の兄弟の尿を注意深く分析したため、彼はオスロ近郊の多くの医師に他の罹患患者の尿を検査するよう依頼した。これにより、彼が他の8人の患者から発見したのと同じ物質が発見された。彼は実験を行った結果、ベンズアルデヒドと安息香酸が生じる反応を発見し、そこからこの化合物にはベンゼン環が含まれていると結論付けました。さらに検査を行ったところ、融点がフェニルピルビン酸の融点と一致し、この物質が尿中に存在したことが示された。 1954年、ホースト・ビッケル、エヴリン・ヒックマンズ、ジョン・ジェラードは、フェニルアラニンの少ない食事をどのように組み立て、患者が回復したかを説明した論文を発表した。ビッケル、ジェラード、ヒックマンズは、その発見により 1962 年にジョン スコット メダルを受賞しました。 PKU は、広範な新生児スクリーニングを通じて定期的に診断される最初の疾患でした。ロバート・ガスリーは、1960 年代初頭に PKU の新生児スクリーニング検査を導入しました。症状が明らかになる前に PKU を検出して治療を開始できるという知識により、スクリーニングは世界中で急速に導入されました。オーストリアは 1966 年に、イギリスは 1968 年に PKU の審査を開始しました。

語源と発音

フェニルケトン尿症という言葉は、フェニル+ケトン+ -尿素の組み合わせを使用します。発音は、/ˌfiːnaɪlˌkiːtəˈnjʊəriə、toʊ-、-nɪl-、-nɪl-、-nəl-、-toʊ-/です。

研究

遺伝子治療を含む他の治療法も現在研究中です。バイオマリンは現在、PEG-PAL（PEG化組換えフェニルアラニンアンモニアリアーゼまたは「PAL」）を評価する臨床試験を実施中です。 PEG-PAL は、不足している PAH 酵素を、同じく Phe を分解する類似の酵素で置き換える酵素置換療法です。 PEG-PAL は現在、第 2 相臨床開発段階にあります。