フラインズ症候群

臨床的特徴

通常、横隔膜ヘルニア、肺形成不全、肛門不全、 小陰茎、両側停留精巣、脳室拡張、カンプ指症、仙骨無形成、深耳と関連します。

• フラインズら。 (1979) は、不透明な角膜、横隔膜の欠損、肺小葉の欠如、および遠位肢の変形を伴う粗い顔貌を特徴とする複数の先天異常症候群を有する死産の姉妹 2 人を報告しました。散発的な症例が Goddeeris らによって報告されました。 (1980) が報告した。 Fitch (1988) は、彼女と彼女の同僚がこの障害を最初に説明したと主張しました。 1978年、彼らは、またいとこの両親から生まれた一人の乳児が、左半横隔膜欠損、 水頭症、鼻脳症、心血管異常を患っていると報告した。
• ルビンスキーら。 (1983) は、 フラインズ症候群の兄弟と姉妹が報告されており、二人とも新生児期に死亡しました。顔面の異常には、広い鼻梁、微小後退症、異常ならせん、口蓋裂などが含まれます。追加の特徴には、遠位指形成不全、肺形成不全、ショール陰嚢、双角子宮、腎嚢胞などの泌尿生殖器異常が含まれます。横隔膜ヘルニア、口唇裂、ダンディウォーカー異常ではそれらは不一致でした。
• Meinecke と Fryns (1985) は、影響を受けた子供について報告しました。両親の血族関係は劣性遺伝を裏付けていました。彼らは、報告された5例のうち4例で横隔膜欠損と全体的な肺低形成が報告されていたと指摘した。ヤングら。 (1986) は 6 番目の症例を報告しました。男児は12日間生存した。これらの著者は、角膜混濁、低形成爪を伴う有指症、および横隔膜の異常を主な特徴として挙げています。
• サミュロフら。 (1987) は、4 人の子供全員がフラインズ症候群と新生児死亡率を持っていた家族について説明しました。特徴としては、肺形成不全、口蓋裂、顎後退症、小顎症、小胸部、横隔膜ヘルニア、遠位四肢形成不全、 早産に伴う羊水過多症の早期発症などが挙げられます。シュワイザーら。 (1987) は、両親がまたいとこであった、罹患した幼児について記述しました。
• モーマンら。 ( 1988 ) 横隔膜ヘルニア症候群、顔面および遠位端の異常を有する乳児の兄弟について記載しました。二人とも重度の呼吸困難を伴い、生後間もなく死亡した。超音波検査では、両方の乳児に胎児水腫、横隔膜ヘルニア、および脳室の異常な拡大が示されました。解剖の結果、ダンディ・ウォーカー奇形、 心室中隔欠損、腎嚢胞性異形成が判明した。
• カニフら。 (1990) は、罹患した兄弟と追加の 3 人の症例を報告し、報告されたフラインズ症候群の症例の総数は 25 になりました。罹患した兄弟のうちの1人は、生後24か月でまだ生存していた。両側の横隔膜ヘルニアは生後1日目に修復されました。彼は 5 日間の体外膜酸素化療法と 3 か月間の振動療法を必要としました。ゆっくりと進行する水頭症のため、脳室腹腔シャントが必要でした。 側弯症は椎体外と13本の肋骨に関連していた。胃内容排出が遅れたため、胃瘻チューブが挿入されました。さらに、永続的な乳び胸のため、右肺が装飾され、胸管が克服されました。
• ケルシスニクら。 ( 1991 ) は、骨軟骨異形成症がフラインズ症候群の特徴であることを示唆しました。
• ウィレムスら。 ( 1991 ) 横隔膜ヘルニアはフラインズ症候群の必須の特徴ではないことを示唆しました。彼らは、横隔膜ヘルニアを除いてすべての通常の特徴を備えた子供について説明しました。横隔膜は筋肉成分がほとんどない繊維組織に縮小されました。 Bartsch et al. ( 1995 ) は、典型的なフラインズ症候群の症状を示すが、横隔膜ヘルニアのない、無関係な 2 例を提示しました。これらの患者のうちの 1 人は生後 14 か月で生存していましたが、重度の知的障害がありました。バンフォースら。 (1987) およびハンセンら。 ( 1992 ) は、新生児期を生き延びたこの症候群の患者についても記載しました。 Hanssen らのレポートでは、 (1992 年) 2 人の年上の兄弟が胎内で死亡しました。これらの報告は、横隔膜欠損および肺低形成がなければ新生児期を超えて生存する可能性があることを示唆している。しかし、生き残った患者は全員精神遅滞を持っていました。
• バルガスら。 (2000) は、横隔膜欠損の重症度に関して意見が一致しない、フラインズ症候群の一対の一卵性双生児について報告しました。双子は両方とも大頭症、粗末な顔貌、末節骨の形成不全、および余分な肋骨を持っていました。双子 A には明らかな横隔膜欠陥がなく、1 歳の時点で発達がわずかに遅れていました。双子 B は左側の先天性横隔膜ヘルニアを患っており、新生児期に死亡しました。著者らは、フラインズ症候群に横隔膜欠損がないことは、より軽度の症状を持つ患者の部分集団を表している可能性があると示唆しています。
• アイメら。 ( 1989 ) は、フランスにおける Fryns 症候群の 8 例について記載しました。最も一般的な異常は、横隔膜欠損、肺形成不全、口唇口蓋裂、中隔欠損や大動脈弓奇形を含む心臓欠損、腎嚢胞、尿路奇形、遠位端形成不全でした。ほとんどの患者は、二裂子宮または低形成子宮、未熟精巣など、形成不全の外性器および内性器の異常も抱えていました。消化管にも異常が見られることがよくありました。 十二指腸閉鎖、幽門過形成、 回転異常、総腸間膜が患者の約半数に存在した。脳検査により、患者の半数以上でダンディ・ウォーカー異常および/または脳梁の形成不全が明らかになりました。少数の患者は角膜が曇っていました。組織学的には、患者 3 人中 2 人は、網膜のロゼットおよび神経膠症を伴う網膜異形成、後部水晶体嚢の厚さ、およびボーマン膜の不規則性を示しました。
• アレッサンドリら。 (2005) 横隔膜ヘルニアのないフラインズ症候群の臨床的特徴を有するコモロ諸島の新生児を報告しました。研究者らは、横隔膜ヘルニアが症例の80％以上で見られ、横隔膜に損傷がない症例がさらに少なくとも13例報告されていると指摘した。
• Rielaらは、フラインズ症候群の新生児後生存者において、 ( 1995 ) は、出生直後にミオクローヌスが発生し、バルプロ酸で十分に制御されていたと報告しました。進行性の脳および脳幹萎縮が、生後 3 か月と生後 6 か月の連続 MRI で認められました。
• ヴァン・ホーブら。 (1995) は、3 歳まで生存したフラインズ症候群の少年について記載し、報告された他の生存者 (報告症例の約 14%) の転帰を検討しました。生存者は、横隔膜ヘルニアの頻度が低く、肺低形成症が軽度で、複雑な心臓奇形が存在せず、重度の神経障害を有する傾向がありました。あなたの患者には、特に中心溝の周囲に回転奇形と溝形成奇形があり、視神経乳頭よりも先の視神経路に形成不全があり、これらは重度の精神遅滞に関連していました。
• Fryns と Moerman (1998) は、Fryns 症候群と正中線頭皮欠損を有する第 2 学期の男児を報告しました。著者らは、フラインズ症候群における頭皮欠損の発見により、これが正中線構造の広範な関与を伴う真の奇形症候群であることが確認されたと述べた。
• ラムシングら。 (2000) は、フラインズ症候群を示唆する多発性先天性疾患に罹患した、4 人の胎児と 1 人の妊娠 31 週の未熟児を持つ 2 人の兄弟を記載しました。横隔膜欠損および遠位四肢の異常に加えて、彼らは胎児水腫、嚢胞性湿腫、多発性翼状片を患っていました。 1家族の2人の罹患胎児は、両側口唇口蓋裂および心血管奇形を伴う重度の頭蓋顔面異常を示した。
• アーノルドら。 (2003) は、フリン症候群と追加の異常、特に胃分裂を含む複数の正中線の発育異常、左側の無脳症および小脳低形成を伴う中枢神経系欠陥、上唇の正中裂、歯槽堤および上顎骨、および鼻を有する男児を報告した。両側胸肛門閉鎖症を伴う裂け目。
• ピアソンら。 (2004) 報告されたフラインズ症候群の患者 77 人を調査し、そのうちの 12 人で特定された異常な眼の所見を要約しました。彼らはまた、新たにフラインズ症候群の患者3名についても報告し、そのうち1名の患者は片側の小眼球症と角膜の濁りを患っていた。
• スラヴォティネックら。 (2005) は、フラインズ症候群は、先天性横隔膜ヘルニア (DIH2、222400 を参照) が主要な特徴である最も一般的な常染色体劣性症候群である可能性があると指摘しました。フラインズ症候群における常染色体劣性遺伝は、ほとんどの DIH 患者における散発性遺伝とは対照的です。

細胞遺伝学

Clark と Fenner-Gonzales (1989) は、フラインズ症候群の疑いのある新生児男児において、1q24-q31.2 のタンデム重複のモザイク現象を発見しました。彼らは、この病気の遺伝子がこの領域にあるのではないかと考えました。しかし、デ・ヨングらは、 (1989)、Krassikoff および Sekhon (1990)、および Dean et al. (1991) それぞれ 15 番染色体、6 番染色体、8 番染色体 (ヒト)、および 22 番染色体上の異常に関連するフラインズ症候群の可能性。したがって、これらの症例はすべてメンデル症候群の模倣を表している可能性があり、劣性疾患の遺伝子の位置に関しては何の意味もありません。配列 CGH を使用して、Slavotinek et al. (2005) は、DIH およびフラインズ症候群と一致する追加の表現型異常を有する患者を、潜在的な染色体異常に関して検査しました。研究者らは、以前にフラインズ症候群と診断され、Gバンド染色体分析によって正常な核型分析を行った3人の被験者において、顕微鏡で観察できないほどの染色体欠失を特定した。 2 人の女児は 15q26.2 に微小欠失を有し (142340 を参照)、1 人の男児はバンド 8p23.1 に欠失を有していた (222400 を参照)。

診断

出生前診断:

• アイメら。 (1989) は、24 週から 27 週の間の超音波検査を使用したフラインズ症候群の出生前診断を報告しました。
• Manouvrier-Hanu et al. (1996) は、横隔膜ヘルニアおよび嚢胞性湿腫の超音波検出によるフラインズ症候群の出生前診断について記載しました。妊娠中絶後に診断が確定した。胎児には2本の切歯が生えていました。フラインズ症候群の他の症例では、出生歯については言及されていませんでした。

鑑別診断:

• マクファーソンら。 ( 1993 ) フラインズ症候群とパリスター・キリアン症候群 (601803) の間の表現型の重複に注目しました。パリスター・キリアン症候群は、12p 四染色体の組織特異的モザイクを伴う異形性症候群です。
• フェルドマンら。 (2002) は、フラインズ症候群とパリスター・キリアン症候群の区別について議論し、フラインズ症候群は常染色体劣性疾患であり、パリスター・キリアン症候群は散発性の染色体異常を表すことが多いため、この区別は遺伝カウンセリングにとって重要であると指摘しました。ただし、表現型の類似性により区別が困難な場合があります。実際、「荒れた顔」、先端低形成、および内部異常を有する一部の乳児では、線維芽細胞培養物または腎臓組織で同染色体 12p のモザイクが検出されたため、フラインズ症候群の最初の診断を変更する必要がありました。先天性横隔膜ヘルニアは両方の症候群に共通の所見ですが、Veldmanらによるパリスター・キリアン症候群患者の報告がなされるまでは、 ( 2002 ) フラインズ症候群の患者のみに両側性の先天性横隔膜ヘルニアがあると報告しました。
• Slavotinek (2004) は、報告された Fryns 症候群の 52 例の表現型を検討し、診断ガイドラインを再評価しました。彼女は、肺形成不全、頭蓋顔面異形症、羊水過多症、口腔顔面裂などの診断に関連する他の所見も加え、先天性横隔膜ヘルニアと遠位四肢形成不全はフラインズ症候群を強く示唆すると結論付けた。 Slavotinek (2004) は、以前のガイドラインで言及されていない他の特徴的な異常には、心室拡張または水頭症、脳梁の無形成、大動脈の異常、尿管の拡張、親指近位部、広鎖骨などがあると指摘しました。

処理

疫学

フランスでは、Ayméら。 (1989) は、一連の 112,276 件の連続出生 (生児出生および周産期死亡) における 6 例の診断に基づいて、フラインズ症候群の有病率を出生 10,000 件あたり 0.7 人と推定しました。