希突起膠腫

兆候と症状

症例の 50 ～ 80% において、希突起膠腫の最初の症状は発作活動の始まりです。それらは主に前頭葉で発生します。頭蓋内圧の上昇を伴う頭痛も希突起膠腫の一般的な症状です。腫瘍の位置によっては、視力喪失、運動能力の低下、認知障害によって神経障害が引き起こされる可能性があります。この腫瘍の解剖学的構造 (サイズ、位置、不均一性/均一性) を特徴付けるには、コンピューター断層撮影 (CT) または磁気共鳴画像法 (MRI) が必要です。ただし、ほとんどの腫瘍と同様、この腫瘍の最終診断は組織病理学的検査 (生検検査) に基づいて行われます。

原因

希突起膠腫の原因は不明です。いくつかの研究では、希突起膠腫とウイルス性の原因が関連付けられています。 2009 年のオックスフォード神経シンポジウムでの研究では、NJDS 遺伝子変異と腫瘍の発生との間に 69% の相関があることがケビン・スミスによって実証されました。単一の症例報告では、 希突起膠腫と下垂体腺腫の放射線照射とが関連付けられています。

診断

微細な外観

現在、稀突起神経膠腫は、臨床的外観または X 線写真上の外観だけでは他の脳病変と区別できません。したがって、確定診断には脳生検が唯一の方法となります。希突起膠腫は、脳に常在する正常な希突起膠腫の外観を再現します。 （その名前は、「少数」を意味するギリシャ語の語源「オリゴ」と「木」を意味する「デンドロ」に由来しています）。それらは一般に、黒く緻密な核と少量の好酸球性細胞質を備えた小さいからわずかに拡大した円形の核を備えた細胞で構成されます。その組織学的外観のため、それらはしばしば「目玉焼き」細胞と呼ばれます。それらは、正常な脳実質に侵入し、漠然とした結節を形成する、わずかに拡大した円形細胞の単調な集団として現れます。腫瘍は漠然と境界が定められているように見えますが、定義上、びまん性浸潤性腫瘍です。古典的に、それらは細かく分岐した毛細血管の血管系を持ち、「鶏のワイヤー」のような外観を呈する傾向があります。腫瘍性希突起膠細胞が皮質などの灰白質構造に侵入すると、ニューロンの周囲に集まる傾向があり、「神経周囲サテライト症」と呼ばれる現象が発生します。希突起膠腫は、血管の周囲または脳の軟膜表面の下に優先的に浸潤する可能性があります。希突起膠腫は、より一般的な星状細胞腫と区別する必要があります。希突起膠腫と星状細胞腫の両方には非古典的変異体と複合腫瘍が存在するため、異なる神経病理学的グループ間のこの区別には議論の余地があります。米国では、西海岸で訓練を受けた神経病理学者は、東海岸や中西部で訓練を受けた神経病理学者よりも、一般に希突起膠腫の診断に寛容であり、古典的変異に対してのみ希突起膠腫の診断を下します。分子診断により、将来的にはこの区別が不要になる可能性があります。単調な円形細胞の外観のためにしばしば混同される他のグリア腫瘍およびグリアニューロン腫瘍には、毛様細胞性星状細胞腫、中心神経細胞腫、いわゆる胚形成不全神経上皮腫瘍、または場合によっては上衣腫があります。

病理組織学的等級付け

希突起膠腫の組織病理学的分類には議論の余地があります。現在最も一般的に使用されている分類スキームは、2007 年の世界保健機関 (WHO) ガイドラインに基づいています。更新された分類が進行中です。希突起膠腫は一般に、グレード II (低悪性度) とグレード III (高悪性度) の腫瘍に二分されます。希突起膠腫グレード III (高悪性度) という用語は、一般に未分化または悪性希突起膠腫の以前の診断を要約します。残念ながら、WHO ガイドラインには、グレード II と III の腫瘍を区別するための主観的な基準が含まれており、これには、高グレードの病変における「重大な」細胞過多および多形性の評価が含まれます。さらに、低い有糸分裂活性、血管増殖および偽麻痺性壊死を含む壊死の存在だけでは、これらの腫瘍の悪性度を増加させるのに十分ではありません。これにより、病理学者による診断において観察者間のばらつきが避けられなくなります。治療の決定とこれらの診断の解釈に対する最終的な責任は、患者および家族と相談した腫瘍専門医にあります。 WHO ガイドラインには、グレード IV の希突起膠腫のカテゴリーを含めるべきであることが示唆されています。グレード IV の希突起膠腫は、本質的に多形膠芽腫 (GBM) の圧倒的な特徴を備えたグリア新生物であると思われ、かなりの割合で希突起膠細胞分化が生じる既知の低グレードの希突起膠腫または GBM で構成されます。後者のカテゴリーの診断的有用性は、これらの腫瘍が神経膠芽腫またはグレード III 希突起膠腫のように挙動する可能性があるため、不確実です。したがって、これは非常に珍しい診断です。 2007 年に発行された最新の WHO ガイドラインでは、このような腫瘍を暫定的に「希突起膠腫成分を伴う神経膠芽腫」として分類することが推奨されています。これらの腫瘍の予後が従来の神経膠芽腫よりも良いかどうかはまだわかっていません。

分子遺伝学

見つかった最も一般的な構造的変形は、染色体腕 1p と 19q の共欠失です。共欠失の頻度が高いことは、このグリア腫瘍の顕著な特徴であり、希突起膠腫の「遺伝的特徴」と考えられています。 1p および 19q の対立遺伝子欠損は、個別にまたは組み合わせて、星状細胞腫や乏突起星状細胞腫よりも古典的な希突起膠腫でより一般的です。ある研究では、古典的な希突起膠腫では42例中35例（83％）で1p喪失、39例中28例（72％）で19q喪失が示され、39例中27例（69％）ではこれらが組み合わされていました。低悪性度希突起膠腫と未分化希突起膠腫の間では、ヘテロ接合性状態の 1p/19q の喪失に有意差はありませんでした。 1p/19q の同時欠失は、乏突起膠腫における化学感受性および予後の改善の両方と相関しています。この共欠失の結果として失われた遺伝子産物には、遺伝毒性療法に対する耐性のメディエーターも含まれている可能性があります。あるいは、1p/19q の喪失は、遺伝毒性ストレスに対する高い感受性を維持するグリア新生物の形成を促進する初期の発癌性病変である可能性があります。ほとんどの主要ながん治療センターは、希突起膠腫の病理学報告の一部として 1p/19q 欠失を定期的に検査しています。 1p/19q 遺伝子座の状態は、FISH、ヘテロ接合性喪失 (LOH) 分析、または仮想核型分析によって決定できます。仮想核型分析には、1p/19q 遺伝子座だけでなく、ゲノム全体を 1 回のアッセイで評価できるという利点があります。これにより、EGFR や TP53 コピー数ステータスなど、グリア腫瘍の他の重要な遺伝子座の評価が可能になります。未分化乏突起膠腫および混合乏突起星状細胞腫における 1p および 19q 欠失の予後関連性は十分に確立されていますが、低悪性度神経膠腫における欠失の予後関連性については議論の余地があります。低悪性度神経膠腫に関しては、最近の研究では、1p/19q 同時欠失が (1;19)(q10;p10) 転座と関連している可能性があることも示唆されており、これは 1p/19q 欠失の組み合わせと同様に、低悪性度神経膠腫患者の全生存期間と無増悪生存期間が良好です。希突起膠腫は、他の神経膠腫とは対照的に、p53 遺伝子に変異を示すことはほとんどありません。上皮成長因子受容体の増幅と合計 1p/19q コード欠失は相互に排他的であり、完全に異なる結果を予測し、EGFR 増幅は予後不良を予測します。 1p/19q コード欠失と傾向傾向遺伝子の発現との間には強い相関関係があり、1p19q コード欠失を持つ神経膠腫は傾向傾向のある神経膠腫のサブセットであることが示唆されています。

予後と治療

希突起膠腫は一般に、現在の治療法では不治であると考えられています。ただし、より一般的な星細胞腫と比較して、それらは成長が遅く、生存期間が長くなります。あるシリーズでは、希突起膠腫の生存期間中央値は、グレード II で 11.6 年、グレード III で 3.5 年でした。ただし、これらの数値は治療の種類や腫瘍の遺伝的特徴を考慮していないため、誤解を招く可能性があります。最近の研究では、染色体欠失と治療としての放射線または化学療法の効果に基づいて生存期間を分析し、以下の結果が得られました（低悪性度希突起膠腫と未分化希突起膠腫の両方）：放射線による1p/19q欠失 = 121ヶ月（中央値）、1p/19q化学療法による欠失 = 160 か月以上 (平均未到達)、放射線による 1p/19q 欠失なし = 58 か月 (平均)、および化学療法による 1p/19q 欠失なし = 75 か月 (平均)。別の研究では、未分化希突起膠腫を次の臨床的に関連する組織像の 4 つのグループに分類し、以下の結果をもたらしました: 1p/19q 損失を合わせた = 生存期間中央値は 123 か月を超え (まだ到達していません)、1p 損失のみ = 生存期間中央値は 71 か月、1p は損傷を受けていません。 TP53 変異 = 生存期間の中央値は 71 か月、TP53 変異のない完全な 1p = 生存期間の中央値は 16 か月でした。これらの腫瘍の緩徐進行性の性質と、脳神経外科、化学療法、放射線療法に伴う潜在的な罹患率のため、ほとんどの神経腫瘍専門医は、最初は注意深く経過を待ち、患者を対症療法的に治療します。対症療法には、発作に対しては抗けいれん剤が、脳の腫れに対してはステロイドが使用されることがよくあります。 PCV 化学療法 (プロカルバジン、CCNU、ビンクリスチン) は有効であることが証明されており、未分化乏突起膠腫の治療に最も一般的に使用される化学療法レジメンでしたが、現在は新しい薬剤であるテモゾロミドに置き換えられています。テモゾロミドは一般的な化学療法薬であり、希突起膠腫は非常に感受性が高いと考えられています。主に他の化学療法薬と比べて副作用が比較的軽いため、第一選択療法としてよく使用されます。それにもかかわらず、2009 年の ASCO 年次総会で発表された未分化希突起膠腫患者 1,054 人を対象とした後ろ向き研究では、PCV 療法が新しいテモゾロミド療法より有効性が優れている可能性があることが示唆されています。 1p19q同時欠失患者における疾患進行までの期間の中央値は、テモゾロミド単独の場合（3.3年）よりもPCV単独の場合（7.6年）の方が長かった。全生存期間の中央値も、テモゾロミド治療よりもPCV治療の方が長かった（7.1年と比較して未達）。テモゾロミドの標準的な投与計画は、28 日サイクルで毎日投与する連続 5 日間です。ただし、異なる投与計画により、より良い結果が得られる場合があります。 B. 少量の薬剤を毎日継続的に投与する（例：28 日サイクル中の 21 日投与）。変更された投与スケジュールの例として、7 週間毎日低用量を摂取し、その後 4 週間休薬することによって有望な結果が示されています。投与期間に関しては、稀突起神経膠腫によって処方される期間は腫瘍学者によってかなり異なり、6サイクルから32サイクル以上（つまり3年以上）の範囲であるようです。ある研究では、研究者らはテモゾロミドを5/28日サイクルで少なくとも12か月間投与した患者を比較し、これらの患者を2つのグループに分けた。12～18サイクルテモゾロミドを投与された「短期」患者と、テモゾロミドを12～18サイクル投与された「短期」患者である。 19 サイクル以上 (範囲は 19 ～ 32 サイクル) の「長期」患者。研究者らは、「長期」治療には統計的に有意な利点があることを発見した（「短期」患者の無増悪生存期間の中央値は95週（73週間の追跡調査）であったが、「長期」治療では統計的に有意な利点がある） 「患者の中央値は無増悪生存期間がまだ達成されていない（134週間の追跡調査）」でした。希突起膠腫はびまん性浸潤性の性質のため、完全に切除することができず、外科的切除によって治癒することもできません。腫瘍塊が隣接する脳構造を圧迫している場合、神経外科医は通常、他の重要な健康な脳構造を損傷することなく、可能な限り多くの腫瘍を切除します。手術の後には、化学療法、放射線療法、またはその両方の併用療法を行うことができますが、最近の研究では、放射線療法は（年齢、臨床データ、組織学的等級、手術の種類を考慮した場合でも）全生存期間を改善しないことが示唆されています。しかし、最近の長期研究では、補助化学療法と併用した放射線療法が、1p 19q 同時欠失腫瘍を有する未分化希突起膠腫患者に対して著しく効果的であることが確認されており、新たな標準治療となっている。ただし、放射線療法は、消去されていない腫瘍の腫瘍進行までの全体の時間を延長する可能性があります。希突起膠腫は、他のすべての浸潤性神経膠腫と同様に、再発率が非常に高く (ほぼ均一)、時間の経過とともに悪性度が徐々に増加します。再発腫瘍は通常、より強力な化学療法と放射線療法で治療されます。最近、定位手術が早期に診断された小さな腫瘍の治療に成功していることが証明されています。少数の患者は長期生存を報告しています。積極的な治療と綿密なモニタリングにより、低悪性度および高悪性度の希突起膠腫の両方で通常の余命を生き延びることが可能です。 Westergaard の研究 (1997) では、20 歳未満の患者の生存期間中央値は 17.5 年であることが示されました。別の研究では、20年後の生存率が34％であることが示されています。ただし、上で述べたように、このような数値は治療の種類や腫瘍の遺伝的特徴を考慮していないため、誤解を招く可能性があります。さらに、患者が（他の種類の脳腫瘍と比較して）比較的長期間生存し、時間の経過とともに新しい治療法が導入されるにつれて、そのような過去のデータは重要ではなくなりつつあります。

研究財団とコミュニティ

Oligo Nation は、希突起膠腫の治療法に関する研究のための資金を集めている 501(c)(3) の団体です。この団体は、2 年以内に希突起膠腫と診断された 2 人の息子を持つ家族によって設立されました。 2017年の時点で、Oligo Nationは200万ドル以上を調達し、2つの免疫療法臨床試験を含むいくつかの研究プロジェクトに資金を提供しており、そのうちの1つは抗CD47アプローチに焦点を当てています。 2016 年 10 月、Oligo Nation はスタンフォードでサミットを開催し、研究戦略を計画するために 18 人の研究者を集めました。