血友病A

兆候と症状

血友病A の症状としては、内出血または外出血があります。重度の血友病患者はより重篤で頻繁な出血を経験しますが、他の軽度の血友病患者は通常、手術や大きな外傷後を除いてより軽い症状を経験します。中等度の血友病患者には、重症型から軽度型までのスペクトルに沿って現れるさまざまな症状があります。静脈穿刺またはかかとの刺し傷による長期間の出血も、血友病の一般的な初期兆候です。これらの兆候は、血友病を示す血液検査につながる可能性があります。他の人、特に中等度または軽度の血友病患者では、何らかの外傷が最初の重篤な出血を引き起こします。血友病では、頻繁な外傷による長期出血のリスクが大幅に高まり、重篤な場合には明らかな原因もなく自然に出血が起こる場合があります。出血は体のどこでも発生する可能性があり、擦り傷や浅い裂傷などの表面的な出血は長時間続く可能性があり、フィブリンの不足によりかさぶたが簡単に壊れて二次出血を引き起こす可能性があります。表在的な出血には問題がありますが、より深刻な出血源としては次のようなものがあります。

• ジョイント
• 筋肉
• 消化管
• 脳

筋肉や関節の出血、または関節血症は血友病の兆候ですが、消化管や脳の出血は他の凝固障害にも関連します。通常、生命を脅かすものではありませんが、関節出血は血友病の最も重篤な症状の 1 つです。関節包への繰り返しの出血は、永久的な関節損傷や外観の損傷を引き起こす可能性があり、慢性関節炎や障害につながる可能性があります。関節の損傷は関節包内の血液の結果ではなく、治癒過程の結果です。関節内の血液が体自身の酵素によって分解されると、この領域の骨も破壊され、影響を受けた人に激しい痛みを引き起こします。

合併症

治療上の謎は、頻繁な点滴による第 VIII 因子に対する阻害抗体の発生です。これらは、身体が独自のコピーを生成しないため、注入された第 VIII 因子を異物と認識したときに発生します。これらの患者には、血友病患者の出血を治療するために、凝固カスケードにおける第 VIII 因子の前駆体である活性化第 VII 因子と置換第 VIII 因子に対する抗体を注入することができます。

遺伝学

血友病AはX連鎖劣性形質として遺伝します。これは男性とホモ接合性の女性に発生します（これは血友病男性と保因者または血友病女性の娘でのみ起こります）。しかし、軽度の血友病 A は、X の不活化によりヘテロ接合性の女性に発生することが知られており、そのため、既知または潜在的な保因者全員について、手術前や臨床的に重大な出血があった場合に備えて、第 VIII 因子および第 IX 因子のレベルを測定することが推奨されています。血友病 A 患者の約 5 ～ 10% は、第 VIII 因子タンパク質の機能不全バージョンを生成するために影響を受けますが、残りは第 VIII 因子の生成が不十分な量（量的欠乏）であるために影響を受けます。重度の欠損症（第 VIII 因子活性が 1% 未満と定義される）を持つ人のうち、45 ～ 50% が同じ変異、つまり第 VIII 因子遺伝子内の逆位を持ち、タンパク質産生が完全に消失します。どちらの形態の血友病もさまざまな異なる突然変異によって引き起こされる可能性があるため、最初の診断と分類は、遺伝子検査ではなくタンパク質活性を測定することによって行われますが、血友病の既知の症例が特定された後は、家族メンバーをスクリーニングするために遺伝子検査が推奨されます。患者の約 30% には家族歴がありません。彼らの病気は新たな突然変異によって引き起こされると考えられています。

診断

凝固検査により、正常なプロトロンビン時間 (PT) および出血時間に関連して部分トロンボプラスチン時間 (PTT) の上昇が示されるため、血友病 A の診断が疑われることがあります。 PTT 検査は、血友病が指摘された場合に最初に行われる血液検査です。ただし、診断は第 VIII 因子のレベルが非常に低い場合に行われます。必須ではありませんが、家族歴が存在することがよくあります。最近、遺伝子検査を利用して、血友病の発症または血友病への感染リスクを判定できるようになりました。血友病 A の診断には重症度も含まれます。重症度は、血中の活性および機能している第 VIII 因子の量に応じて軽度から重度までの範囲になります。一般に、第 VIII 因子のレベルは生涯を通じて変化しません。重症血友病 A は最も一般的な重症度であり、罹患者の大多数が発症します。軽度の血友病患者は、重度の外傷（抜歯や手術）の場合を除いて、出血をほとんどまたはまったく経験しないことがよくあります。

重大度

第 VII 因子遺伝子 (およびその結果生じるタンパク質) の変化の違いにより、血友病 A を引き起こす可能性のあるさまざまな変異が多数存在します。血友病患者は、多くの場合、ある程度の活性凝固因子を持っています。活性因子が 1% 未満の個人は重度の血友病として分類され、活性因子が 1 ～ 5% の個人は中等度の血友病、軽度の血友病の個人は正常レベルの活性凝固因子の 5 ～ 40% を持っています。

鑑別診断

最も一般的な鑑別診断の 2 つは、第 IX 因子の欠損である血友病 Bと、(第 VIII 因子の適切な機能に必要な) フォン・ヴィレブランド因子の欠損であるフォン・ヴィレブランド病です。血友病 C も考慮されます。

処理

この遺伝性疾患の治療に関しては、重度の血友病患者のほとんどは、静脈内に組換え第 VIII 因子または血漿濃縮第 VIII 因子を定期的に補給する必要があります。予防治療計画は非常に多様であり、個人ベースで決定されます。小児では、頻繁な外傷性静脈カニューレ挿入を最小限に抑えるために、簡単にアクセスできる静脈ポートを設置する必要がある場合があります。これらの機器により、週に数回点滴のための静脈を見つけるという問題が解消されるため、家族にとって血友病の予防がはるかに容易になりました。ただし、その使用にはリスクがあり、最大のリスクは感染症です。研究はさまざまですが、感染率が高いことを示す研究もあります。これらの感染症は通常、抗生物質の静脈内投与で治療できますが、場合によってはデバイスを取り外す必要があります。カテーテルの先端に血栓が形成され、カテーテルが使用できなくなるリスクを示す他の研究もあります。重度の血友病患者の一部と中等度および軽度の血友病患者のほとんどは、必要な場合にのみ治療を行い、定期的な予防計画は行われません。軽度の血友病患者は、多くの場合、血管壁から貯蔵された第 VIII 因子を放出する薬であるデスモプレシンで症状を管理します。

遺伝子治療

2017年12月、医師らが血友病Aの治療に新しい形式の遺伝子治療を使用したと報告された。

予報

オランダの2件の研究では、数年間にわたって血友病患者を追跡してきた。どちらの研究でも、頻繁に輸血を行うため、血友病患者ではウイルス感染が一般的であり、 HIV 、B型肝炎、 C型肝炎などの血液由来感染症にかかるリスクがあることが判明しました。 1992年から2001年まで患者を追跡した最新の研究では、男性の平均余命は59歳だった。既知のウイルス感染症を除いた場合の平均余命は72歳で、これは一般人口の平均余命とほぼ同じである。症例の26%はAIDSで死亡し、22%はC型肝炎で死亡しました。しかし、これらの研究が完了して以来、感染制御と抗レトロウイルス薬の有効性が大幅に改善されているため、これらの予後統計は信頼できません。

疫学

血友病Aは男性の約5,000人に1人で発生しますが、血友病Bの発生率は男性人口の30,000人に1人で、そのうち85％が血友病A、15％が血友病Bです。