ティモシー症候群

兆候と症状

ティモシー症候群の最も顕著な兆候は、1 人の患者に合指症(出生の約 0.03%) と QT 延長症候群(年間 1%) が同時に発生することです。ティモシー症候群のその他の一般的な症状には、不整脈 (94%)、心臓奇形 (59%)、自閉症または自閉症スペクトラム障害 (80% は評価に十分な期間生存している) が含まれます。平らな鼻などの顔の形態異常も患者の約半数に発生します。この症状のある子供の歯は小さいため、エナメル質のコーティングが不十分なために虫歯になりやすく、多くの場合、歯を除去する必要があります。これらの症状の合併症による死亡の平均年齢は 2.5 歳です。非定型ティモシー症候群は、典型的なティモシー症候群とほぼ同じ症状を示します。非定型型の違い​​には、合指症の欠如、筋骨格系の問題 (特に関節の過柔軟性) の存在、および心房細動が含まれます。非定型ティモシー症候群の患者には、突出した額や舌などの顔面変形も多く見られます。最後に、非定型ティモシー症候群の患者は、身体の発達に矛盾があり、上半身は正常に発達している（6 歳児のそれ）のに対し、下半身は 2 歳児または 3 歳児に似ていました。ティモシーグラス症候群の子供は、通常、胎児仮死のため帝王切開で生まれます。

病態生理学

ティモシー症候群には、古典的 (タイプ 1) と非定型的 (タイプ 2) の 2 つのタイプが認識されています。どちらも、カルシウム チャネル Cav1.2 α サブユニットをコードする遺伝子 CACNA1C の変異によって引き起こされます。 CACNA1C におけるティモシー症候群の変異は、チャネル閉鎖の遅延を引き起こし、したがって細胞の興奮性を増加させます。古典的および非定型ティモシー症候群はいずれも、CACNA1C の変異によって引き起こされます。これらの変異は、選択的にスプライスされたエクソンであるエクソン 8 (非定型型) とエクソン 8a (古典型) に存在します。エクソン 8a は、心臓、脳、胃腸系、肺、免疫系、平滑筋で高度に発現しています。エクソン 8 もこれらの領域で発現されており、そのレベルはエクソン 8a の発現レベルより約 5 倍高くなります。古典的ティモシー症候群の患者には、ドメイン 1 の 6 番目の膜貫通セグメント (D1S6) の直後に位置する G406R という変異が見つかります。変異体はこの点で欠損しているため、この位置で保存されたグリシンは適切な電位依存性不活化に不可欠であると思われる。非定型ティモシー症候群の変異も類似しており、その 1 つは他のスプライス型における同一の G406R 変異であり、2 番目の変異は数アミノ酸上流の G402S です。これらの変異がチャネル機能に及ぼす影響は、古典的なティモシー症候群における G406R 変異と同じです。これらの変異体では適切な電位依存性不活化が欠如しているため、心臓の活動電位中に内向き電流が長くなり、脱分極が起こります。これはQT延長症候群とその結果として起こる心臓不整脈につながります。エクソン 8 はエクソン 8a に比べて心臓でより多く発現しているため、非定型ティモシー症候群の患者は古典型の患者と比較して心臓欠陥が悪化しています。

診断

合指症およびその他の奇形は通常、出生時に観察され、診断されます。 QT延長症候群は、合指症を矯正する手術の結果生じる合併症として現れることがあります。また、子どもたちが遊んでいる最中に自然に倒れてしまう場合もあります。すべての場合において、この症候群は心電図測定によって確認されます。 CACNA1C 遺伝子の配列決定により、診断がさらに確認されます。

処理

手術は通常、構造的心臓欠陥および合指症を矯正するために使用されます。適切な心拍リズムを維持するためにペースメーカーの挿入に加えて、プロパノロールまたはベータアドレナリン遮断薬が処方されることがよくあります。ティモシー症候群の突然変異の特徴は、それらがカルシウムの流れの欠陥を引き起こすことを示唆しているため、カルシウムチャネル遮断薬が治療薬として有効である可能性があることが示唆されています。

予報

ティモシー症候群と診断された患者の予後は非常に不良です。ある研究で分析された17人の子供のうち、10人は平均年齢2.5歳で死亡した。生き残った子供のうち、3人の子供は自閉症、1人は自閉症スペクトラム障害、最後の1人は言語発達に重度の遅れがあると診断された。非定型ティモシー症候群の患者 1 人は、不整脈を除いてほぼ正常でした。同様に、ティモシー症候群の 2 人の患者の母親も変異を持っていましたが、明らかな表現型がありませんでした。しかし、どちらの場合も、病気の重症度が欠けているのはモザイク現象によるものでした。

話

ティモシー症候群で観察される異常の一部は 1990 年代に報告されました。しかし、2004年に、この病気はカルシウムチャネルの異常と関連しているとされ、最初に症例を特定し、他の異常を明らかにする表現型分析の多くを行ったキャサリン・W・ティモシーに敬意を表してこの病名が付けられました。ティモシー症候群」。