QT症候群 - Medipedia

兆候と症状

QT延長症候群の人の多くには、兆候も症状もありません。人によっては次のような症状が現れる場合があります。

失神（または失神）。これは、患者が精神的または肉体的にストレスを感じているときに発生する可能性があります。 QT 症候群では、実際に失神する前に何らかの兆候が現れることはまれです。
発作
突然死があり、医師が原因として QT 延長症候群を疑う場合、故人の家族にこの病気の検査を受けるよう勧める場合があります。

原因

危険因子

QT 延長症候群の危険因子には次のようなものがあります。

女性の性別
年齢が上がる
肝臓または腎臓の損傷
先天性QT延長症候群の家族歴
既存の心血管疾患
電解質異常：特に低カリウム血症、低カルシウム血症、低マグネシウム血症
相互作用する薬剤の同時投与

神経性食欲不振は突然死と関連しており、これはおそらく QT 延長によるものと考えられます。それは人に危険な電解質の不均衡を引き起こす可能性があり、後天性 QT 延長症候群、ひいては心臓突然死を引き起こす可能性があります。これは長期間にわたって発症する可能性があり、一定期間摂取を控えた後に給餌を再開すると、リスクがさらに高まります。このような状況では、リフィーディング症候群の合併症を避けるために注意を払う必要があります。 LQTS 患者の中には、精神的ストレスや身体的運動が不整脈を引き起こす可能性があります。

遺伝学

LQTS は、いくつかの遺伝子のうちの 1 つの突然変異によって生じる可能性があります。これらの変異は心室活動電位 (APD) の持続時間を延長する傾向があり、それによって QT 間隔が延長されます。 LQTS は常染色体優性遺伝することもあれば、非常にまれですが常染色体劣性遺伝することもあります。常染色体劣性型の LQTS はより重篤な表現型を持つ傾向があり、2 つの変異は他の先天性心疾患、自閉症、免疫不全および複合合指症(LQT8) または先天性神経難聴 (LQT1) に関連しています。 LQTS に関連する特定の遺伝子座が多数特定されています。 LQTS の遺伝子検査は臨床的に利用可能であり、適切な治療法を導くのに役立ちます。 LQTS の最も一般的な原因は、 KCNQ1 (LQT1)、 KCNH2 (LQT2)、およびSCN5A (LQT3) 遺伝子の変異です。以下に、LQTS に関連する既知の遺伝子をすべてリストします。

入力。	オミム	突然変異	注意事項
LQT1	192500	低速遅延整流カリウムチャネルのアルファサブユニット (KvLQT1 またはKCNQ1 )	ヘテロマーチャネル (KvLQT1 + minK) を流れる電流は IK と呼ばれます。これらの変異は、活動電位を停止させるために必要な再分極電流の量を減少させることによって LQT を引き起こすことが多く、その結果活動電位の持続時間が増加します。これらの変異は最も一般的ですが、深刻度は最も低い傾向があります。
LQT2	152427	高速遅延整流カリウムチャネルのアルファサブユニット (hERG + MiRP1)	このチャネルを流れる電流は IKr として知られています。この表現型は、再分極電流の減少によっても引き起こされる可能性があります。
LQT3	603830	ナトリウムチャネルのαサブユニット（SCN5A）	このチャネルを流れる電流は一般に INa と呼ばれます。活動電位後期におけるチャネルを流れる電流の脱分極は、APD を延長すると考えられています。後期電流は、チャネルが不活性化されたままにならないために発生します。その結果、発生すべきではないときに大量の電流が突然発生するバーストモードに入る可能性があります。これらの変異は致死性が高くなりますが、一般的ではありません。
LQT4	600919	アンカータンパク質アンキリンB	LQT4は非常にまれです。アンキリン B は細胞内のイオンチャネルを固定します。
LQT5	176261	KvLQT1 と関連するベータサブユニット MinK (または KCNE1)	–
LQT6	603796	hERG と関連するベータサブユニット MiRP1 (または KCNE2)	–
LQT7	170390	カリウムチャネル KCNJ2 (または Kir2.1)	このチャネルと KCNJ12 (Kir2.2) を流れる電流は IK1 と呼ばれます。 LQT7 はアンデルセン・タウィル症候群を引き起こします。
LQT8	601005	遺伝子 CACNA1c によってコードされるカルシウムチャネル Cav1.2 のアルファサブユニット。	ティモシー症候群を引き起こします。
LQT9	611818	カベオリン 3
LQT10	611819	SCN4B
LQT11	611820	AKAP9
LQT12	601017	SNTA1
LQT13	600734	GIRK4
LQT14	616247	カーム1
LQT15	616249	カーム2

LQT1 LQT1 は QT 延長症候群の最も一般的なタイプで、全症例の約 30 ～ 35% を占めます。 LQT1 遺伝子はKCNQ1であり、染色体 11p15.5 上で単離されました。 KCNQ1 は、心臓で高度に発現する電位依存性カリウムチャネル KvLQT1 をコードします。 KCNQ1 遺伝子の産物は、他のタンパク質 (特に minK ベータサブユニット) と相互作用して、心臓活動電位の遅延カリウム整流電流の原因となるイオンチャネル IK を形成するアルファサブユニットを生成すると考えられています。 KCNQ1変異は、同じ家系内で常染色体優性パターンまたは常染色体劣性パターンで遺伝する可能性があります。この遺伝子の常染色体劣性突然変異では、ホモ接合性突然変異は QT 間隔の大幅な延長 (IKs イオンチャネルのほぼ完全な喪失による) をもたらし、心室性不整脈や先天性難聴のリスク増加と関連しています。 LQT1 のこの変異体は、ジャーベル・ランゲ・ニールセン症候群として知られています。さらに、LQT1 患者には内分泌表現型もあります。グルコース負荷中に、LQT1 患者は過剰なインスリン分泌に反応し、その後、一時的なインスリン抵抗性が続きます。抵抗力が低下すると、LQT1 患者は低血糖症のリスクにさらされます。 LQT1 を持つほとんどの人は、エピネフリン注入により逆説的な QT 間隔の延長を示します。これにより、LQT1 遺伝子の潜在的保有者のマークを外すこともできます。 LQT1 遺伝子の多くのミスセンス変異が確認されています。これらは高頻度の失神を伴うことが多いですが、突然死は LQT2 よりも少ないです。 LQT2 LQT2 タイプは QT 延長症候群で 2 番目に一般的な遺伝子座であり、全症例の約 25 ～ 30% を占めます。この形態のQT延長症候群には、染色体7上の「ヒトエーテル・ア・ゴー・ゴー関連遺伝子」 （hERG ）の変異が関与している可能性が最も高い。hERG遺伝子（ KCNH2としても知られる）は、カリウムの急速成分の一部である。整流電流(IKr)。 (IKr 電流は主に心臓の活動電位の終了に関与し、したがって QT 間隔の長さに関与します)。正常に機能するhERG 遺伝子により、早期の脱分極に対する保護が可能になります。 QT延長症候群を引き起こすほとんどの薬剤は、hERG遺伝子を介してIKr電流を遮断することによって引き起こします。これらには、エリスロマイシン、テルフェナジン、ケトコナゾールが含まれます。 hERG チャネルは、652 位のチロシンと 656 位のフェニルアラニンという 2 つの芳香族アミノ酸により、偶発的な薬剤結合に対して非常に敏感です。これらのアミノ酸残基は、薬剤が結合するとチャネルが現在のリードを獲得するのを妨げる位置にあります。。他のカリウムチャネルはこれらの位置にこれらの残基を持たないため、遮断されにくくなります。 LQT3 LQT3 タイプの QT 延長症候群には、Na+ イオンチャネルのアルファサブユニットをコードする遺伝子の変異が関与します。この遺伝子は染色体 3p21-24 に位置し、 SCN5A ( hH1およびNaV1.5とも呼ばれます)と呼ばれます。 LQT3 に関与する変異は Na+ チャネルの不活性化を遅らせ、脱分極中の Na+ 流入の延長につながります。しかし、変異したナトリウムチャネルはより早く不活性化し、活動電位中に繰り返し開く可能性があります。多数の突然変異が、LQT3 を引き起こす、または LQT3 の素因となることが特徴付けられています。カルシウムはSCN5Aタンパク質の調節因子として提案されており、SCN5Aに対するカルシウムの効果は、これらの突然変異の一部がLQT3を引き起こすメカニズムを説明し始める可能性がある。さらに、 SCN5Aの変異は、ブルガダ症候群、心臓伝導疾患、拡張型心筋症を引き起こす可能性があります。まれに、これらの病気の組み合わせを経験する人もいます。 LQT5 LQT5 は常染色体劣性遺伝で、比較的まれな LQTS です。これには、カリウムチャネルベータサブユニット MinK をコードする遺伝子KCNE1の変異が含まれます。まれなホモ接合型では、ジャーベル症候群およびランゲ・ニールセン症候群を引き起こす可能性があります。 LQT6 LQT6 は、常染色体優性の比較的まれな LQTS 型です。これには、再分極する IKr-K+ 電流の一部であるカリウムチャネルベータサブユニット MiRP1 をコードする遺伝子KCNE2の変異が含まれます。 LQT7 アンデルセン・タウィル症候群は、骨格変形を伴う常染色体優性型の LQTS です。これには、カリウムチャネルタンパク質 Kir 2.1 をコードする遺伝子KCNJ2の変異が含まれます。この症候群は、心室性不整脈、周期性麻痺、および斜指症、低位耳、小顎症などの骨格発達異常を伴う LQTS を特徴としています。症状の現れ方は非常に多様です。 LQT8 ティモシー症候群は、遺伝子CACNA1cによってコードされるカルシウムチャネル Cav1.2 の変異が原因です。カルシウムチャネル Cav1.2 は多くの組織に豊富に存在するため、ティモシー症候群の患者には、他の先天性心疾患、自閉症、免疫不全、複合合指症などの多くの臨床症状が見られます。 LQT9 この新たに発見された変異体は、膜構造タンパク質カベオリン-3 の変異によって引き起こされます。カベオリンは、カベオラと呼ばれる特定の膜ドメインを形成し、特に電位依存性 NaV1.5 ナトリウムチャネルがそこに位置します。 LQT3 と同様に、これらの特定の変異は、いわゆる「後期」ナトリウム電流を増加させ、細胞の再分極を阻害します。 LQT10 LQT に対するこの新規感受性遺伝子はSCN4Bで、心臓電位依存性ナトリウムチャネルの孔形成 NaV1.5 (遺伝子: SCN5A ) サブユニットの補助サブユニットであるタンパク質 NaVβ4 をコードします。この変異によりナトリウム電流の不活化が正に変化し、それによってナトリウム電流が増加します。これまでのところ、1人の患者から見つかった変異は1つだけだ。 LQT13 GIRK4は心臓の副交感神経調節に関与しています。臨床的に、患者は中程度の QT 延長のみを特徴としますが、心房性不整脈の傾向が増加します。 LQT14 LQT14 は、染色体 14q32 上の CALM1 (カルモジュリン 1) 遺伝子 (114180) のヘテロ接合変異によって引き起こされます。 LQT15 LQT15 は、染色体 2p21 上の CALM2 (カルモジュリン 2) 遺伝子 (114182) のヘテロ接合変異によって引き起こされます。

ジャーベル・ランゲ・ニールセン症候群

ジャーベル・ランゲ・ニールセン症候群 (JLNS) は、先天性難聴を伴う常染色体劣性遺伝型の LQTS です。特に、 KCNE1遺伝子とKCNQ1遺伝子の変異によって引き起こされます。未治療の JLNS 患者では、約 50% が心室性不整脈により 15 歳までに死亡します。

ロマーノ・ウォード症候群

ロマノ・ワード症候群は、難聴を伴わない常染色体優性型の LQTS です。診断は臨床的なものであり、現在では、上記の LQT 番号付けスキームが支持され、遺伝子検査が利用できるセンターで行われる頻度は低くなりました。

病態生理学

LQTS はチャネル症の一種として分類されます。すべての形態の LQTS は心臓の異常な再分極を伴い、心筋細胞 (筋細胞) の不応期に差異を引き起こします。後脱分極（LQTS でより頻繁に発生します）は、不応期の違いにより隣接する細胞に広がり、リエントリー性心室不整脈を引き起こす可能性があります。 LQTS におけるいわゆる早期後脱分極 (EAD) は、心臓の活動電位のプラトー相における L 型カルシウムチャネルの再開に起因すると考えられています。アドレナリン作動性刺激はこれらのチャネルの活性を高める可能性があるため、これは、特に再分極が障害されているため、アドレナリン作動性状態が上昇しているとき（つまり、運動や覚醒時）に LQTS 患者の突然死のリスクが増加する理由の説明となります。通常、アドレナリン作動状態では、活動電位を短縮するために再分極電流も増加します。この短縮が存在せず、L 型カルシウム電流が増加すると、EAD が発生する可能性があります。いわゆる遅延後脱分極は、筋小胞体の Ca2+ 充填の増加によるものと考えられています。この過負荷は、再分極中に自発的な Ca2+ 放出を引き起こす可能性があり、放出された Ca2+ が 3Na+/Ca2+ 交換体を通って細胞から流出し、その結果、正味の脱分極電流が生じます。

薬理学

このセクションは検証のためにより多くの医学的参考文献を必要とするか、一次情報源に過度に依存しています。このセクションの内容を確認し、可能であれば適切な参照を追加してください。出典の記載がない、または不適切な素材は異議を申し立てられ、削除される場合があります。 （2016年12月）

薬剤誘発性 QT 延長は、通常、アミオダロンやソタロールなどの抗不整脈薬、またはこの問題を引き起こすことが報告されている他の多くの薬剤（シサプリドなど）による治療の結果です。ハロペリドールやジプラシドンなどの一部の抗精神病薬には、まれに QT 間隔の延長という副作用があります。遺伝子変異により、薬剤誘発性 LQT に対する感受性が高まる可能性があります。抗うつ薬シタロプラムも QT 延長症候群のリスク増加と関連しています。

診断

LQTS の診断は簡単ではありません。健康な人口の 2.5% は QT 間隔が延長しており、LQTS 患者の 10 ～ 15% は QT 間隔が正常です。 LQTS を診断するために一般的に使用される基準は、LQTS の「診断スコア」です。これは、異なる基準に異なるポイントを割り当てることによって計算されます (以下を参照)。 4 つ以上のポイントがある場合、LQTS の可能性が高くなります。 1 点以下の場合は確率が低いです。 2 ポイントまたは 3 ポイントのスコアは、中程度の確率を示します。

QTc (QT 間隔 / RR 間隔の平方根として定義)
- ≥ 480 ms – 3 ポイント
- 460～470mm 2点
- 450mm、男性 1点
Torsades de pointes心室頻拍– 2 ポイント
T ウェーブの代替案 – 1 ポイント
少なくとも 3 ラインのノッチ T 波 – 1 点
年齢の割に低い心拍数 (子供) – 0.5 ポイント
失神（失神とトルサード・ド・ポワントの両方でポイントを獲得することはできません）
- ストレスあり – 2 ポイント
- ストレスなし – 1 ポイント
先天性難聴 – 0.5 ポイント
家族歴（同一家族はLQTSおよび突然死の対象には数えられません）
- 明確な LQTS を持つ他の家族 – 1 ポイント
- 近親者の突然死（30歳未満） – 0.5ポイント

処理

LQTS と診断された人は、通常、QT 間隔をさらに延長したり、TDP の閾値を下げたりする薬剤の使用を避けるよう勧められます。さらに、LQTS 患者には、不整脈の予防と不整脈の停止という 2 つの介入オプションが知られています。

不整脈の予防

不整脈の抑制には、LQTS に関連する不整脈の根本的な原因を標的とする薬剤または外科的処置の使用が含まれます。 LQTS における不整脈の原因は EAD であり、EAD はアドレナリン作動性刺激の状態で増加するため、これらの個人のアドレナリン作動性刺激を鈍化させるための措置を講じることができます。これには、ストレス関連不整脈のリスクを軽減するベータ受容体拮抗薬の投与が含まれます。ベータ遮断薬は、LQT1 と LQT2 によって引き起こされる LQTS の効果的な治療法です。遺伝子型と QT 間隔期間は、β 遮断薬治療中の生命を脅かすイベントの再発の独立した予測因子です。正確に言うと、QTc >500 ms および LQT2 および LQT3 遺伝子型の存在は、最も高い再発率と関連しています。このような患者では、植込み型除細動器の使用による一次予防が考慮される場合があります。

カリウムの補給：血中のカリウム濃度が上昇すると活動電位が短くなるため、カリウム濃度を高めることで不整脈の発生を最小限に抑えることができます。 hERG チャネルはカリウム濃度に特に敏感であるため、LQT2 で最もよく機能するはずですが、その使用は実験的なものであり、証拠に基づいたものではありません。
メキシレチン、ナトリウムチャネルブロッカー: LQT3 では、ナトリウムチャネルが適切に閉じません。メキシレチンはこれらの経路を閉じ、他の治療法が失敗した場合に使用されると考えられています。理論的には、メキシレチンはこの型の LQTS 患者に有用である可能性がありますが、この薬は現在この用途について研究中であり、現在その使用は推奨されていません。
頸椎の交感神経鎖の切断（左胸骨切除術）。この治療法は通常、JLNS によって引き起こされる LQTS に対してのみ使用されますが、場合によってはベータ遮断薬の補助療法として使用することもできます。ほとんどの場合、現代の治療法では、ベータ遮断薬治療が失敗した場合に ICD 埋め込みが推奨されます。

不整脈の停止

不整脈の終結には、生命を脅かす不整脈がすでに発生した場合にそれを止めることが含まれます。 LQTS 患者における不整脈を効果的に停止させる方法は、植込み型除細動器 (ICD) の設置です。体外式除細動も洞調律を回復するために使用できます。 ICD は、ベータ遮断薬治療にもかかわらず失神を経験した患者や、心停止に陥った患者に一般的に使用されます。 LQTSの根底にある遺伝学の知識が深まれば、より正確な治療法が利用できるようになることが期待されます。

結果

LQTS が原因で心停止または失神を起こし、治療を受けずに放置された人は、15 年以内に死亡するリスクが約 50% あります。注意深く治療すれば、20年間で1％未満に減少します。

疫学

遺伝性 LQTS は 2,500 ～ 7,000 人に 1 人が罹患していると推定されています。

話

最初に文書化された LQTS の症例は、1856 年にマイスナーによってライプツィヒで報告されたもので、聴覚障害のある少女が教師に怒鳴られ死亡したというものでした。彼女の両親が彼女の死を知らされたとき、彼らは同じく聴覚障害のある彼女の兄がひどい恐怖の末に亡くなったと報告した。これは ECG が発明される数十年前のことでしたが、おそらくジャーベル・ランゲ・ニールセン症候群の最初に報告された症例です。 1957 年、ECG によって記録された最初の症例は、ノルウェーのトンスベルグで働いていたアントンジャーベルとフレッドランゲニールセンによって報告されました。イタリアの小児科医 Cesarino Romano (1963 年) とアイルランドの小児科医 Owen Conor Ward (1964 年) は、後にロマーノ・ウォード症候群と呼ばれる、正常な聴覚を伴う LQTS のより一般的な変異型を別々に記載しました。 1979 年に国際 QT 延長症候群登録簿が設立されたことにより、多数の家系図を包括的に評価することが可能になりました。これは、関与する多数の遺伝子の多くを特定するのに役立ちました。

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