D型肝炎

ウイルス学

構造とゲノム

HDV は直径 36 nm の小さな球形のウイルスで、大、中、小の B 型肝炎表面抗原の 3 種類の HBV エンベロープタンパク質と、内部のヌクレオカプシドを囲む宿主脂質を含む外側エンベロープを持っています。ヌクレオカプシドには、1679 ヌクレオチドの一本鎖環状 RNA と、各ゲノムあたり約 200 分子の D 型肝炎抗原 (HDAg) が含まれています。 HDAg の中央領域は RNA に結合することが示されています。いくつかの相互作用は、HDAg の N 末端にあるコイルドコイル領域によっても媒介されます。環状の D 型肝炎ゲノムは、GC ヌクレオチド含有量が高いため、動物ウイルスの中でも独特です。 HDV ゲノムは、エンベロープに包まれたネガティブセンスの一本鎖閉環状 RNA として存在します。そのヌクレオチド配列は 70% 自己相補的であるため、ゲノムは部分的に二本鎖の棒状 RNA 構造を形成できます。約 1,700 ヌクレオチドのゲノムを持つ HDV は、動物に感染する既知の「ウイルス」の中で最小のものです。 HDV は、ウイルスよりもはるかに小さいウイロイドと呼ばれる植物病原体の一種に由来している可能性があると考えられています。

ライフサイクル

B 型肝炎と同様に、 HDV は NTCP 胆汁トランスポーターを介して肝細胞に侵入します。 HDV は、大型 B 型肝炎表面抗原 HBsAg の N 末端ドメインを介してその受容体を認識します。このドメインの突然変異誘発によるマッピングにより、アミノ酸残基 9 ～ 15 が受容体結合部位を形成していることが示されました。肝細胞に入った後、ウイルスはコーティングを剥がされ、HDAg のシグナルによりヌクレオカプシドが核に移行します。ヌクレオカプシドにはウイルスゲノムを複製するための RNA ポリメラーゼが含まれていないため、ウイルスは細胞の RNA ポリメラーゼを利用します。当初は RNA pol II のみでしたが、現在では RNA ポリメラーゼ I および III も HDV 複製に関与していることが示されています。通常、RNAポリメラーゼIIはDNAを鋳型としてmRNAを生成します。したがって、HDV が実際に複製中に RNA ポリメラーゼ II を使用するのであれば、HDV は DNA 依存性ポリメラーゼを RNA 依存性ポリメラーゼとして使用できる唯一の既知の動物病原体となるでしょう。 RNA ポリメラーゼは、RNA ゲノムが折りたたまれた棒状の構造を持っているため、RNA ゲノムを二本鎖 DNA として扱います。環状ゲノム RNA、環状相補的アンチゲノム RNA、および HDAg のオープン リーディング フレームを含む mRNA である直鎖状ポリアデニル化アンチゲノム RNA の 3 つの形態の RNA が生成されます。アンチゲノム RNA の合成は RNA Pol I を介して核小体で起こり、ゲノム RNA の合成は RNA Pol II を介して核質で起こり、最初はゲノムの多くのコピーを含む線状 RNA として合成されます。ゲノム RNA とアンチゲノム RNA には、85 ヌクレオチドの配列であるデルタ肝炎ウイルス リボザイムが含まれており、これは直鎖状 RNA 自体をモノマーに切断するリボザイムとして機能します。これらのモノマーは次に環状 RNA に連結されます。 HDV には 8 つの遺伝子型が報告されており、その地理的分布と病原性には説明のつかない変異があります。

デルタ抗原

ウイロイドと HDV の主な違いは、ウイロイドがタンパク質を産生しないのに対し、HDV はタンパク質 HDAg を産生することが知られているということです。これには、27kDa の大型 HDAg と小型 24kDa HDAg の 2 つの形式があります。 2 つの型の N 末端は同一ですが、大きな HDAg の C 末端にある追加の 19 アミノ酸が異なります。両方のアイソフォームは、コドン 196 に UAG 停止コドンを含む同じリーディング フレームから生成され、通常は小さな HDAg のみが生成されます。しかし、細胞酵素アデノシン デアミナーゼ 1 による編集により、終止コドンが UGG に変更され、大きな HDAg が生成できるようになります。これら 2 つのタンパク質は 90% 同一の配列を持っていますが、感染の過程で異なる役割を果たします。 HDAg-S は感染の初期段階で生成され、細胞核に入り、ウイルスの複製をサポートします。一方、HDAg-L は感染の後期に産生され、ウイルス複製の阻害剤として作用し、ウイルス粒子の集合に必要です。したがって、細胞酵素による RNA 編集は、ウイルス複製とウイルス感染の間のバランスを調節するため、ウイルスの生活環にとって極めて重要です。

抗原ループ感染

HBV 表面タンパク質のうち 3 つは、HDV コートタンパク質に固定されています。ゲノムの S 領域は最も豊富に発現されており、その主な機能はサブウイルス粒子を組み立てることです。 HDV 抗原タンパク質は、ウイルス ゲノムと結合してリボ核タンパク質 (RNP) を形成します。RNP は、サブウイルス粒子で包まれると、成熟 HDV とほぼ同一であるが感染性を持たないウイルス様粒子を形成します。研究者らは、HDVの感染力の決定要因は大型タンパク質(L)のN末端プレS1ドメイン内にあると結論付けた。それは細胞受容体への結合におけるメディエーターであることが判明した。最近、研究者のGeorgers Abou JaoudéとCamille Sureauは、ウイルスの感染力におけるHDVエンベロープタンパク質に見られる抗原ループの役割を調査した論文を発表した。抗原ループは、大きなタンパク質の N 末端プレ S1 ドメインと同様に、ビリオン表面に露出しています。 Jaoudé と Sureau による研究は、抗原ループが HDV の宿主細胞への侵入の重要な因子である可能性があり、抗原ループの一部を変異させることで HDV の感染力を最小限に抑えることができるという証拠を提供しました。

伝染 ; 感染

D 型肝炎の感染経路は B 型肝炎の感染経路と似ています。感染経路は主に、B 型肝炎感染のリスクが高い人、特に注射剤使用者や凝固因子濃縮物を投与されている人に限定されています。世界中で1,500万人以上が感染しています。 HDV はほとんどの先進国ではまれであり、主に静脈内薬物使用に関連しています。ただし、HDV は地中海沿岸地域、サハラ以南のアフリカ、中東、南アメリカ北部でより一般的です。合計で約 2,000 万人が HDV に感染する可能性があります。

治療と予防

B 型肝炎に対するワクチンは、B 型肝炎ウイルスの存在に依存して増殖するため、D 型肝炎ウイルスから保護します。最近の証拠は、ペグ化インターフェロンアルファが薬物投与中のウイルス量と疾患への影響を軽減するのに効果的であることを示唆していますが、通常、薬物の投与を中止するとその効果はなくなります。ペグ化インターフェロンによる治療の有効性は通常、最大 20% を超えません。

話

D 型肝炎ウイルスは、1977 年半ばに、重度の肝疾患を患う HBV 感染患者の核抗原として初めて報告されました。当時、この核抗原は B 型肝炎抗原であると考えられ、デルタ抗原と呼ばれていました。その後のチンパンジーでの実験では、デルタ肝炎抗原（HDAg）が、複製にHBV感染を必要とする病原体の構造成分であることが示された。 1986 年に全ゲノムがクローン化され、配列決定されました。その後、それは独自の属、デルタウイルスに分類されました。

発達

3 つの遺伝子型 (I ～ III) が最初に記載されました。遺伝子型 I は、ヨーロッパ、北アメリカ、アフリカ、および一部のアジア諸国で分離されています。遺伝子型 II は、日本、台湾、ヤクート (ロシア) で発見されました。遺伝子型 III は南米 (ペルー、コロンビア、ベネズエラ) でのみ発見されました。台湾と沖縄諸島の一部のゲノムは型指定が困難でしたが、ジェノタイプ 2 に分類されました。しかし、現在では、このウイルスには少なくとも 8 つの遺伝子型 (HDV-1 ～ HDV-8) があることが知られています。系統学的研究により、この病原体の起源はアフリカであることが示唆されています。 36 の遺伝子型 3 株の分析により、これらの株の最も最近の共通祖先が 1930 年頃に出現したことが明らかになりました。この遺伝子型は、1950 年代初頭から 1970 年代にかけて南アメリカで急激に広がりました。置換率は、1 施設あたり年間 1.07×10-3 回の置換と推定されました。別の研究では、年間 1 施設あたり 3.18 x 10x10x10-3 の代替開発率が全体として見られました。突然変異率は場所によって異なり、超可変領域はデルタ肝炎抗原コード領域（年間1部位あたり2.60×10×10-3置換）よりも速く進化した（年間4.55×10×10×10-3置換）。自己触媒領域 (年間 1 部位あたり 1.11 x 10×10-3 の置換)。 3 番目の研究では、変異率が 9.5 x 10 x 10 x 10-3 から 1.2 x 10 x 10-3 置換/部位/年であることが示唆されました。遺伝子型 8 も南アメリカから分離されました。この遺伝子型は通常アフリカでのみ発見され、奴隷貿易中に南米に輸入された可能性があります。遺伝子型は、タイプ 1 を除いて、特定の地理的地域に限定されているようです。HDV-2 (以前の HDV-IIa) は日本、台湾、ロシアのヤクートに発生します。日本と台湾では HDV-4 (旧称 HDV-IIb)。アマゾン地域の HDV-3。アフリカの HDV-5、HDV-6、HDV-7、および HDV-8。