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HIV-ヒューマン免疫ウイルス

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ヒト免疫不全ウイルス
ウイルスの分類
グループ： グループ VI (ssRNA-RT)
注文: 割り当てられていません
家族： レトロウイルス科
サブファミリー: オルソレトロウイルス科
属: レンチウイルス
種
  • ヒト免疫不全ウイルス 1
  • ヒト免疫不全ウイルス 2

ヒト免疫不全ウイルス( HIV ) は、HIV 感染を引き起こし、時間が経つと後天性免疫不全症候群 ( AIDS ) を引き起こすレンチウイルス (レトロウイルスのサブグループ) です。エイズは、免疫系の進行性の不全により、生命を脅かす日和見感染症や癌を引き起こすヒトの病気です。治療を行わない場合、HIV 感染後の平均生存期間は、HIV サブタイプに応じて 9 ～ 11 年と推定されます。

ほとんどの場合、 HIV は性感染症であり、血液、射精前、精液、膣液との接触または感染によって起こります。感染した母親から母乳を介して子供に非性感染が起こる可能性があります。 HIV 陽性の母親は、赤ちゃんが血液や膣液にさらされることにより、妊娠中と出産の両方で赤ちゃんに HIV を感染させる可能性があります。これらの体液では、HIV は遊離ウイルス粒子として、および感染した免疫細胞内のウイルスとして存在します。

HIV は、ヘルパー T 細胞 (特に CD4+ T 細胞)、マクロファージ、樹状細胞などのヒト免疫系の重要な細胞に感染します。 HIV 感染は、不育症感染 T 細胞のパイロトーシス、感染していない傍観者細胞のアポトーシス、感染細胞を検出する CD8+ 細胞傷害性リンパ球による感染 CD4+ T 細胞の直接ウイルス死滅など、多くのメカニズムを通じて CD4+ T 細胞のレベルを低下させます。 CD4+ T 細胞の数が臨界レベルを下回ると、細胞性免疫が失われ、体はますます日和見感染症にかかりやすくなり、AIDS の発症につながります。

さまざまな種類の HIV の分類

HIV 種の比較

種 毒性 感染力 有病率 推定起源
HIV-1 高い 高い グローバル 一般的なチンパンジー
HIV-2 もっと深く 低い 西アフリカ すすだらけのマンガボンド？

HIV は、レトロウイルス科の一部であるレンチウイルス属に属します。レンチウイルスは多くの形態と生物学的特性を共有しています。多くの種はレンチウイルスに感染しており、潜伏期間が長く、長期にわたる病気の特徴を持っています。レンチウイルスは、一本鎖エンベロープ RNA ウイルスとして分類されます。標的細胞に侵入すると、ウイルスの RNA ゲノムはウイルスにコードされた酵素である逆転写酵素によって二本鎖 DNA に変換（逆転写）され、ウイルス粒子内でウイルスゲノムと一緒に輸送されます。得られたウイルス DNA は細胞核に移入され、ウイルスにコードされた酵素、インテグラーゼ、および宿主補因子によって細胞 DNA に組み込まれます。

ウイルスは一旦組み込まれると潜伏状態となり、ウイルスとその宿主細胞が無差別な期間免疫系による認識を回避できるようになります。 HIV ウイルスは、最初の感染後、最長 10 年間、人体内で潜伏する可能性があります。この間、ウイルスは症状を引き起こしません。あるいは、組み込まれたウイルス DNA が転写され、宿主細胞のリソースを使用して新しい RNA ゲノムとウイルスタンパク質が生成されます。これらはパッケージ化され、複製サイクルを再開する新しいウイルス粒子として細胞から放出されます。 HIV-1 と HIV-2 の 2 つのタイプの HIV が特徴付けられています。 HIV-1 は最初に発見されたウイルスで、LAV ( リンパ節腫大関連ウイルス) と HTLV-III (ヒト T 細胞リンパ指向性ウイルス III) の両方と名付けられました。 HIV-1 は HIV-2 よりも毒性と感染力が強く、世界中のほとんどの HIV 感染の原因となっています。 HIV-1 と比較して HIV-2 の感染力が低いということは、HIV-2 に曝露された人の中で 1 回の曝露当たりに感染する人が少ないことを意味します。感染力が比較的低いため、HIV-2 は主に西アフリカに限定されています。

HIVウイルスの分子構造とゲノム

HIV は他のレトロウイルスとは構造が異なります。直径は約120nmのほぼ球形で、赤血球の約60分の1です。これは、ウイルスの 9 つの遺伝子をコードする 2 コピーのプラスセンス一本鎖 RNA で構成されており、ウイルスタンパク質 p24 の 2,000 コピーで構成される円錐形のキャプシドで囲まれています。一本鎖 RNA は、ヌクレオカプシドタンパク質、p7、およびビリオンの発生に必要な逆転写酵素、プロテアーゼ、リボヌクレアーゼ、インテグラーゼなどの酵素に強く結合します。

ウイルスタンパク質 p17 のマトリックスがキャプシドを取り囲み、ビリオン粒子の完全性を保証します。これは次に、ウイルスエンベロープによって囲まれます。ウイルスエンベロープは、新たに形成されたウイルス粒子が細胞から出芽するときにヒト宿主細胞の膜から取られる脂質二重層で構成されます。ウイルスエンベロープには、宿主細胞由来のタンパク質と、比較的少数のコピーの HIV エンベロープタンパク質が含まれています。HIV エンベロープタンパク質は、糖タンパク質 (gp) 120 と呼ばれる 3 分子のキャップと、ウイルスエンベロープの構造を固定する 3 つの gp41 分子のステムで構成されています。 HIV env 遺伝子によってコードされるエンベロープタンパク質は、ウイルスが標的細胞に結合し、ウイルスエンベロープを標的細胞の膜と融合させ、ウイルス内容物を細胞内に放出して感染サイクルを開始します。ウイルスの表面にある唯一のウイルスタンパク質であるエンベロープタンパク質は、HIV ワクチンの重要な標的です。三量体エンベロープ ピークの質量の半分以上は N 結合型グリカンです。グリカンが基礎となるウイルスタンパク質を抗体による中和から保護するため、密度が高くなります。これは最も高密度にグリコシル化された分子の 1 つであり、その密度は小胞体およびゴルジ体における生合成中のグリカンの通常の成熟プロセスを妨げるのに十分な高さです。したがって、グリカンの大部分は未熟な「高マンノース」グリカンとして死滅しており、これらは分泌または細胞表面に存在するヒト糖タンパク質には通常存在しません。異常なプロセシングと高密度は、これまでに（数カ月から数年にわたって感染してきた患者のサブセットから）同定されたほぼすべての広範な中和抗体が、これらのエンベロープグリカンに結合するか、またはそれに適応していることを意味します。

ウイルス先端の分子構造は、X 線結晶構造解析と極低温電子顕微鏡を使用して決定されました。構造生物学におけるこうした進歩は、gp41 におけるサブユニット間ジスルフィド結合とイソロイシン – プロリン変異の導入によるウイルス スパイクの安定な組換え型の開発によって可能になりました。いわゆる SOSIP 三量体は、ネイティブ ウイルス スパイクの抗原特性を再現するだけでなく、ネイティブ ウイルスと同じレベルの未熟なグリカンも持っています。組換え三量体ウイルススパイクは、組換え単量体 gp120 よりも非中和エピトープが少なく、標的エピトープに対する免疫応答を抑制するため、有望なワクチン候補です。

RNA ゲノムは、少なくとも 7 つの構造ランドマーク (LTR、TAR、RRE、PE、SLIP、CRS、INS) と 9 つの遺伝子(gag 、 pol 、 env 、 tat 、 rev 、 nef 、 vif 、 vpr 、 vpu 、および場合によっては 10 分の 1 のtev ( tat 、 env 、およびrevの融合です) で、19 個のタンパク質をコードします。これらの遺伝子のうち 3 つ、 gag 、 pol 、およびenvには、新しいウイルス粒子の構造タンパク質を作成するために必要な情報が含まれています。たとえば、 env はgp160 と呼ばれるタンパク質をコードしており、これは細胞プロテアーゼによって切断されて gp120 と gp41 を形成します。残りの 6 つの遺伝子、 tat 、 rev 、 nef 、 vif 、 vprおよびvpu (HIV-2 の場合はvpx ) は、HIV が細胞に感染してウイルスの新しいコピーを生成する (複製) 能力を制御するタンパク質の制御遺伝子です。あるいは病気を引き起こす。 2 つの Tat タンパク質 (p16 および p14) は、LTR プロモーターの転写トランス活性化因子であり、TAR RNA エレメントに結合することによって作用します。 TAR は、アポトーシス遺伝子 ERCC1 および IER3 を制御するマイクロ RNA に加工されることもあります。 Rev タンパク質 (p19) は、RRE RNA エレメントに結合することによって、核および細胞質からの RNA の往復に関与しています。 Vif タンパク質 (p23) は、APOBEC3G (一本鎖ウイルス DNA 内のシチジンをウリジンに脱アミノ化する、および/または逆転写を妨げる細胞タンパク質) の作用を防ぎます。 Vpr タンパク質 (p14) は、G2/M での細胞分裂を阻害します。 Nef タンパク質 (p27) は、CD4 (主要なウイルス受容体) を制御するだけでなく、MHC クラス I および II 分子も SH3 ドメインと相互作用します。 Vpu タンパク質 (p16) は、感染細胞からの新しいウイルス粒子の放出に影響を与えます。 HIV RNA の各鎖の末端には、長末端反復配列 (LTR) と呼ばれる RNA 配列が含まれています。 LTR の領域は、新しいウイルスの生成を制御するスイッチとして機能し、HIV または宿主細胞タンパク質によって引き起こされる可能性があります。 Psi エレメントはウイルスゲノムのパッケージングに関与しており、Gag および Rev タンパク質によって認識されます。 SLIP 要素 (TTTTTTTT) は、機能的な Pol の生成に必要な Gag-Pol 読み取りフレームのフレームシフトに関与します。

ウイルスの指向性伝播

ウイルス指向性という用語は、ウイルスが感染する細胞の種類を指します。 HIV は、CD4+ T 細胞、マクロファージ、ミクログリア細胞などのさまざまな免疫細胞に感染します。マクロファージおよび CD4+ T 細胞への HIV-1 の侵入は、ビリオンエンベロープ糖タンパク質 (gp120) と標的細胞の膜上の CD4 分子およびケモカイン共受容体との相互作用によって媒介されます。 HIV-1 のマクロファージ指向性 (M 指向性) 株または非合胞体誘導株 (NSI、現在は R5 ウイルスと呼ばれています) は、侵入にβ-ケモカイン受容体CCR5 を使用するため、マクロファージと CD4+ の両方に蔓延することができます。 T細胞が増殖します。この CCR5 共受容体は、ウイルスの遺伝子サブタイプに関係なく、ほぼすべての HIV-1 初代分離株によって使用されます。

実際、マクロファージは、HIV 感染のいくつかの重要な側面において重要な役割を果たしています。これらは、HIV に感染した最初の細胞であると思われ、おそらく患者の CD4+ 細胞が枯渇した場合の HIV 産生の源となります。マクロファージとミクログリア細胞は、中枢神経系の HIV 感染細胞です。 HIV 感染患者の扁桃腺とアデノイドでは、マクロファージが融合して多核巨細胞を形成し、大量のウイルスを産生します。 HIV-1 の T 指向性株、または合胞体誘導性 (SI、現在は X4 ウイルスと呼ばれています) 株は、初代 CD4+ T 細胞およびマクロファージ内で複製し、侵入にα-ケモカイン受容体CXCR4 を使用します。デュアルトロピック HIV-1 株は HIV-1 の移行株と考えられているため、CCR5 と CXCR4 の両方をウイルス侵入の共受容体として使用できます。 α-ケモカインSDF-1 (CXCR4 のリガンド) は、T 指向性 HIV-1 分離株の複製を抑制します。これは、HIV 標的細胞の表面上の CXCR4 の発現を下方制御することによって行われます。 CCR5 受容体のみを使用する M 指向性 HIV-1 分離株は R5 と呼ばれます。 CXCR4 のみを使用するものは X4 と呼ばれ、両方を使用するものは X4R5 と呼ばれます。

ただし、共受容体の使用だけではウイルス指向性は説明できません。すべての R5 ウイルスが増殖性感染のためにマクロファージ上の CCR5 を使用できるわけではなく、HIV は骨髄樹状細胞のサブタイプにも感染する可能性があり、これはおそらく感染時に感染を維持するリザーバーであると考えられます。 CD4+ T 細胞数は非常に低いレベルまで低下しました。特定の HIV 株に対して耐性を持つ人もいます。たとえば、CCR5-Δ 変異を持つ人は、変異型 HIV がこの共受容体に結合できず、標的細胞への感染能力が低下するため、R5 ウイルスへの感染に耐性があります。

性交は HIV 感染の主な形態です。 X4 と R5 のHIV は両方とも精液中に存在し、男性から性的パートナーへのウイルスの感染を可能にします。その後、ビリオンは多数の細胞標的に感染し、生物体全体に広がります。しかし、選択プロセスにより、R5 ウイルスはこの経路を介して主に感染します。サブタイプ B HIV-1 に感染した患者では、多くの場合、病気の後期にコレセプターのスイッチが起こり、CXCR4 を介してさまざまな T 細胞に感染する可能性のある T 指向性変異体が存在します。その後、これらの変異体は病原性を高めてより積極的に複製し、急速な T 細胞枯渇、免疫システムの崩壊、エイズの出現の特徴である日和見感染を引き起こします。したがって、感染過程でCCR5の代わりにCXCR4を使用するようにウイルスが適応することは、AIDSに向けた重要なステップとなる可能性がある。サブタイプ B に感染した個人に関する多くの研究では、エイズ患者の 40 ～ 50 パーセントが SI 表現型、および X4 表現型のウイルスを保有している可能性があることが判明しています。 HIV-2 は HIV-1 よりも病原性がはるかに低く、世界的な分布は西アフリカに限定されています。

HIV-2 の「アクセサリー遺伝子」の獲得と、より無秩序な共受容体の使用パターン (CD4 非依存性を含む) は、ウイルスが宿主細胞の生来の制限因子を回避するように適応するのに役立つ可能性があります。伝達および増殖感染のための正常な細胞機構の使用への適応も、ヒトにおける HIV-2 複製の確立に貢献しました。あらゆる感​​染性病原体の生存戦略は、宿主を殺すことではなく、最終的には共生生物となることです。低い病原性を達成した後、時間の経過とともにより伝染に成功する変異体が選択されます。

HIV-ヒューマン免疫ウイルス

ウイルスが細胞内に侵入する

HIV ウイルスは、その表面の糖タンパク質が標的細胞上の受容体に吸着し、続いてウイルスエンベロープと標的細胞膜が融合し、HIV カプシドが細胞内に放出されることにより、マクロファージおよび CD4+ T 細胞に侵入します。細胞への侵入は、HIV ウイルスエンベロープ上の三量体エンベロープ複合体 (gp160 スパイク) と、標的細胞表面上の CD4 およびケモカイン共受容体 (一般に CCR5 または CXCR4 のいずれかですが、他のものは相互作用することが知られています) の両方の相互作用によって始まります。 Gp120 はインテグリン αα に結合し、HIV-1 の効率的な細胞間拡散を可能にするウイルス学的シナプスの確立に関与する中心的なインテグリンである LFA-1 を活性化します。 gp160 スパイクには、CD4 およびケモカイン受容体の結合ドメインが含まれています。

融合の最初のステップは、gp120 の CD4 結合ドメインの CD4 への高親和性結合です。 gp120がCD4タンパク質に結合すると、エンベロープ複合体は構造障害を受け、gp120のケモカイン受容体結合ドメインが露出し、標的ケモカイン受容体と相互作用できるようになります。これにより、より安定した二股結合が可能になり、N 末端融合ペプチド gp41 が細胞膜を貫通できるようになります。次に、gp41、HR1、HR2 の配列を繰り返し、gp41 の細胞外部分をループ構造に崩壊させます。このループ構造はウイルスと細胞膜を近づけ、膜の融合とその後のウイルスキャプシドの侵入を可能にします。

HIV が標的細胞に結合した後、HIV RNA と、逆転写酵素、インテグラーゼ、リボヌクレアーゼ、プロテアーゼなどのさまざまな酵素が細胞に注入されます。微小管に基づく核への輸送中に、ウイルスの一本鎖 RNA ゲノムは二本鎖 DNA に転写され、宿主染色体に組み込まれます。 HIV は、この CD4-CCR5 経路を介して樹状細胞 (DC) に感染しますが、DC-SIGN などのマンノース特異的 C 型レクチン受容体を介する別の経路も使用できます。 DC は、性感染の際にウイルスが最初に遭遇する細胞の 1 つです。これらは現在、HIV が粘膜内の DC に捕捉されたときに T 細胞に感染させることで重要な役割を果たしていると考えられています。ニューロン内に自然に存在するFEZ-1の存在は、細胞がHIVに感染するのを防ぐと考えられています。 HIV-1 および他の多くのレトロウイルスの侵入は、もっぱら原形質膜で起こると長い間考えられてきました。しかし、より最近では、HIV-1 の pH 非依存性、クラスリン依存性のエンドサイトーシスを介した増殖感染も報告されており、最近、増殖侵入の唯一の経路を構成することが提案されています。

複製と転写

ウイルスのカプシドが細胞に侵入するとすぐに、逆転写酵素と呼ばれる酵素が、付着したウイルスタンパク質からプラスセンス一本鎖 RNA ゲノムを放出し、それを相補 DNA (cDNA) 分子にコピーします。逆転写のプロセスは非常にエラーが発生しやすく、その結果生じる突然変異は薬剤耐性を引き起こす可能性があります。逆転写酵素には、cDNA の合成中にウイルス RNA を分解するリボヌクレアーゼ活性と、アンチセンス cDNAからセンス DNA を生成する DNA 依存性 DNA ポリメラーゼ活性もあります。

cDNA とその相補体は一緒になって二本鎖ウイルス DNA を形成し、その後細胞核に輸送されます。ウイルス DNA の宿主細胞のゲノムへの組み込みは、別のウイルス酵素であるインテグラーゼによって実行されます。組み込まれたウイルス DNA は、HIV 感染の潜伏期には休眠状態にある可能性があります。ウイルスを活発に産生するには、特定の細胞転写因子が存在する必要があります。その中で最も重要なものは、T 細胞の活性化時に上方制御される NF-κB (核因子カッパ B) です。これは、HIV によって攻撃され、侵入され、その後殺される可能性が最も高い細胞は、現在感染症と戦っている細胞であることを意味します。ウイルス複製中に、組み込まれた DNA プロウイルスは RNA に転写され、その一部は RNA スプライシングを通じて成熟 mRNA を生成します。これらの mRNA は核から細胞質に輸送され、そこで調節タンパク質 Tat (新しいウイルスの産生を促進する) と Rev. に翻訳されます。一方、新たに生成された Rev タンパク質は核に移動し、そこで完全なスプライスされていない結合に結合します。ウイルス RNA のコピーを生成し、ウイルス RNA が細胞核から離れることを可能にします。これらの完全長 RNA の一部はウイルス ゲノムの新しいコピーとして機能し、その他は翻訳されて構造タンパク質 Gag および Env を生成する mRNA として機能します。 Gag タンパク質はウイルス RNA ゲノムのコピーに結合して、それらを新しいウイルス粒子にパッケージングします。 HIV-1 と HIV-2 は、RNA のパッケージングが異なるようです。 HIV-1 は任意の適切な RNA に結合します。 HIV-2 は、Gag タンパク質自体を生成するために使用される mRNA に優先的に結合します。

ゲノムの組み換え

2 つの RNA ゲノムが各 HIV-1 粒子にカプセル化されています (HIV の構造とゲノムを参照)。 2 つのゲノム間の組換えは、逆転写酵素によって触媒される感染および複製中に発生する可能性があります。組換えは、一本鎖 (+) RNA ゲノムを DNA に転写することによって起こります。逆転写中に、結果として生じる DNA はウイルス RNA の 2 つのコピーの間で複数回切り替わることがあります。この形式の組換えはコピー選択と呼ばれます。

組換えイベントはゲノム全体で発生する可能性があります。各複製サイクル中にゲノムあたり 2 から 20 の組換えイベントが発生する可能性があり、これにより親ゲノムから子孫ゲノムに伝達される遺伝情報が急速にシャッフルされます。ウイルスの組み換えは遺伝的変異を生み出し、それが抗レトロウイルス療法に対する耐性の発現に寄与する可能性があります。組換えは、宿主の免疫防御の克服にも根本的に貢献します。遺伝的変異の適応的利点を実現するには、単一の感染ウイルス粒子にパッケージ化された 2 つのウイルス ゲノムが、異なる遺伝子構成を持つ別々の始祖親ウイルスから生じたものでなければなりません。このような混合物が自然条件下でどの程度の頻度で発生するかは不明です。ボンヘッファーら。は、逆転写酵素によるテンプレートの切り替えが、一本鎖 RNA ゲノムの切断の修復プロセスとして機能すると提案しました。

さらに、Hu と Temin は、組換えは RNA ゲノムの損傷を修復するための適応であると仮説を立てています。逆転写酵素による鎖スイッチング（コピー選択組換え）は、損傷した2つの一本鎖RNAゲノムコピーからゲノムDNAの損傷を受けていないコピーを生成する可能性がある。 HIV における組換えの適応的有用性に関するこの見解は、各 HIV 粒子が 1 つではなく 2 つの完全なゲノムを含む理由を説明する可能性があります。組換えが修復プロセスであるという見解は、修復の利点がどの複製サイクルでも発生する可能性があり、この利点は 2 つのゲノムが遺伝的に異なるかどうかに関係なく実現できることを意味します。

HIV における組換えが修復プロセスであるという観点からすると、組換え変異の生成はテンプレートスイッチングの発生の結果であって、原因ではないでしょう。 HIV-1 感染は慢性炎症と活性酸素種の生成を引き起こします。 HIV ゲノムは、一本鎖 RNA の切断などの酸化損傷を受けやすい場合があります。 HIV とウイルス一般の両方にとって、感染が成功するかどうかは、ゲノムに損傷を与える活性酸素の生成を伴う防御戦略を克服するかどうかにかかっています。ミチョッドら。ウイルスによる組換えはゲノム損傷を修復するための適応であり、組換え変異は別の利益をもたらす可能性のある副産物であると示唆しています。

ウイルスサイクル

ウイルス サイクルの最終段階である新しい HIV-1 ビリオンの構築は、宿主細胞の原形質膜で始まります。 Env ポリタンパク質 (gp160) は小胞体を通過してゴルジ複合体に輸送され、そこでフューリンによって切断され、2 つの HIV エンベロープ糖タンパク質 gp41 および gp120 が生じます。これらは宿主細胞の原形質膜に輸送され、そこで gp41 gp120 が感染細胞の膜に固定されます。

ポリタンパク質 Gag (p55) および Gag-Pol (p160) も、形成中のビリオンが宿主細胞から出芽し始めるときに、HIV ゲノム RNA とともに細胞膜の内面と会合します。 Gag ポリタンパク質は実際のマトリックス、キャプシド、およびヌクレオカプシドタンパク質に切断される必要があるため、出芽するビリオンはまだ未熟です。この切断は、パッケージ化されたウイルス プロテアーゼによって媒介され、プロテアーゼ阻害剤クラスの抗レトロウイルス薬によって阻害できます。その後、さまざまな構造成分が集合して成熟した HIV ウイルスになります。成熟したビリオンのみが別の細胞に感染できるようになります。

HIV-ヒューマン免疫ウイルス

体内に広がる

細胞にビリオンを感染させる古典的なプロセスは、「細胞間拡散」と呼ばれる新しいプロセスと区別するために「無細胞拡散」と呼ばれることがあります。無細胞拡散 (図を参照) では、ウイルス粒子が感染した T 細胞から出芽し、血液または細胞外液に入り、偶然遭遇した後、別の T 細胞に感染します。

HIV は、細胞間伝播のプロセスを介してある細胞から別の細胞に直接感染することによっても伝播します。このプロセスについては 2 つの経路が説明されています。まず、感染した T 細胞は、ウイルスシナプスを介して標的 T 細胞にウイルスを直接感染させることができます。第二に、マクロファージや樹状細胞などの抗原提示細胞 (APC) は、増殖感染 (マクロファージの場合) またはトランスでのビリオンの捕捉と移動 (ウイルスの場合) を含むプロセスを通じて、HIV を T 細胞に感染させる可能性があります。樹状細胞の場合）。どのような経路を使用する場合でも、細胞から細胞への感染による感染は、無細胞ウイルスの拡散よりもはるかに効率的です。この効率の向上には、極性化したウイルスの細胞間接触部位への拡散、液相中でのビリオンの拡散を最小限に抑える細胞の密接な付着、ウイルスの蓄積など、多くの要因が寄与しています。 HIV の接触領域への標的細胞上の侵入受容体。細胞間の拡散は、CD4+ T 細胞が密集しており、頻繁に相互作用する可能性が高いリンパ組織で特に重要であると考えられています。生体内画像研究は、生体内でのHIV ウイルス性シナプスの概念を裏付けています。 HIV のハイブリッド伝播メカニズムは、抗レトロウイルス療法にもかかわらずウイルスが増殖し続ける原因となっています。

HIV ウイルスの遺伝的多様性

HIV は、遺伝的多様性が非常に高いという点で多くのウイルスとは異なります。この多様性は、複製サイクルごとにヌクレオチド塩基あたり約 3 x 10-5という高い突然変異率と逆転写酵素の組換え特性と相まって、1 日あたり約 1010 個のビリオンを産生する高速複製サイクルの結果です。

この複雑なシナリオにより、1 人の感染患者から 1 日以内に多くの HIV 変異種が出現します。この変動は、単一細胞が 2 つ以上の異なる HIV 株に同時に感染すると増加します。同時に感染すると、子孫ウイルスのゲノムは 2 つの異なる株からの RNA 鎖で構成される可能性があります。このハイブリッド ビリオンは新しい細胞に感染し、そこで複製します。 2 つの異なる RNA テンプレート間を行き来することにより、逆転写酵素は 2 つの親ゲノム間で組換えとなる新たに合成されたレトロウイルス DNA 配列を作成します。この組換えは、サブタイプ間で起こる場合に最も顕著になります。

近縁のサル免疫不全ウイルス (SIV) は、自然の宿主種によって分類される多くの株に進化しました。アフリカミドリザルの SIV 株 (SIVagm) とススティーマンガビー (SIVsmm) には、宿主との長い進化の歴史があります。これらの宿主はウイルスの存在に適応しており、ウイルスは宿主の血液中に高レベルで存在しますが、軽度の免疫反応のみを引き起こし、サルエイズの発症を引き起こさず、HIV感染症に典型的な広範な突然変異を引き起こしません。人間と組み換え。対照的に、これらの株がSIVに適応していない種（アカゲザルやカニクイザルなどの「異種」または類似の宿主）に感染すると、動物はAIDSを発症し、ウイルスはヒトのHIV感染と同様の遺伝的多様性を生み出します。 HIV-1 に遺伝的に最も近いチンパンジー SIV (SIVcpz) は、自然宿主における死亡率の増加とエイズ様の症状に関連しています。 SIVcpz は比較的最近になってチンパンジーや人間に感染したようで、その宿主はまだウイルスに適応していません。このウイルスは、ほとんどの SIV に存在する Nef 遺伝子の機能も失っています。

非病原性 SIV 変異体では、Nef は CD3 マーカーを介して T 細胞の活性化を抑制します。非病原性型の SIV における Nef の機能は、炎症性サイトカイン、MHC-1、および T 細胞輸送に影響を与えるシグナルの発現を下方制御することです。 HIV-1 および SIVcpz では、Nef は T 細胞の活性化を阻害せず、この機能を失っています。この機能がないと、T 細胞が枯渇しやすくなり、免疫不全が引き起こされます。

エンベロープ領域(env ) の違いに基づいて、 HIV-1 の 3 つのグループ、 M 、 N および Oが同定されました。グループ M は最も広く普及しており、全ゲノムに基づいて地理的に異なる 8 つのサブタイプ (クレード) に分かれています。最も一般的なのは、サブタイプ B (主に北米とヨーロッパ)、A と D (主にアフリカ)、および C (主にアフリカとアジア) です。これらのサブタイプは、HIV-1 の M グループ系統を表す系統樹の枝を形成します。異なるサブタイプによる同時感染は、循環組換え型 (CRF) を引き起こします。世界的なサブタイプの有病率に関する最後の分析は 2000 年に実施され、世界中の感染症の 47.2% がサブタイプ C、26.7% がサブタイプ A/CRF02_AG、12.3% がサブタイプ B、5.3% がサブタイプ D、3.2% が CRF_AE であったことが示されました。残りの 5.3% は他のサブタイプおよび CRF からのものです。ほとんどの HIV-1 研究はサブタイプ B に焦点を当てています。他のサブタイプに焦点を当てている研究室はわずかです。 4 番目のグループ「P」の存在は、2009 年に分離されたウイルスに基づいて仮説が立てられました。この株は明らかにゴリラ SIV (SIVgor) に由来しており、2006 年にニシローランド ゴリラから初めて分離されました。 HIV-2 に最も近い親戚は SIVsm であり、すすだらけのマンガベイで見つかった SIV の株です。 HIV-1 は SIVcpz に由来し、HIV-2 は SIVsm に由来するため、HIV-2 の遺伝子配列は HIV-1 と部分的にのみ相同であり、SIVsm の遺伝子配列により類似しています。

HIV の診断

HIV 陽性者の多くは、自分がウイルスに感染していることを知りません。 2001年、アフリカの性的に活動的な都市人口のうち検査を受けた人は1％未満であり、農村部の人口ではこの割合はさらに低かった。さらに、2001 年には都市部の医療施設にいる妊婦のわずか 0.5 % しかアドバイスを受けず、検査を受け、または検査結果を受けていませんでした。田舎の医療施設ではこの割合はさらに低くなります。ドナーは自身の感染を知らないため、医学や医学研究で使用されるドナー血液および血液製剤は定期的に HIV 検査を受けます。

HIV-1 検査は、最初に酵素結合免疫吸着アッセイ(Elisa)を使用して実行され、 HIV-1 に対する抗体が検出されます。元の Elisa で非反応性の結果が得られたサンプルは、HIV ステータスが不明な感染パートナーへの新たな曝露がない限り、HIV 陰性とみなされます。 Elisa 反応性の結果が得られたサンプルは、2 つのコピーで再度テストされます。 2 つのデュプレット検査のうち 1 つの結果が再活性化された場合、サンプルは反応性を繰り返し報告され、より具体的な追加検査 (例: ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR)、ウェスタンブロット、またはまれに免疫検査など) による確認検査が行われます。蛍光検査（IFA））。

Elisa によって繰り返され、IFA、PCR、またはウェスタンブロットによって陽性となったリハーサルのみが HIV 陽性とみなされ、HIV 感染を示します。 Elisa 反応性を繰り返したサンプルでは、​​不明確なウェスタンブロット結果が得られる場合があります。これは、感染者では HIV に対する不完全な抗体反応であるか、非感染者では非特異的反応である可能性があります。 IFA は感染を確認するためにこのような不明確な症例に使用できますが、この検査は普及していません。一般に、ウェスタンブロット結果が不明確な人については、2 番目のコピーを 1 か月以上後に取り出して再度検査する必要があります。核酸検査の頻度ははるかに低いですが、核酸検査 (ウイルス RNA やプロウイルス DNA 増幅法など) を使用すると、特定の状況でも診断が容易になります。

さらに、サンプル数が少ないため、少数のテストサンプルでは明確な結果を得ることができません。このような場合、2 番目のサンプルが採取され、HIV 感染の検査が行われます。最新の HIV 検査は非常に正確です。 1 回のスクリーニング検査は 99% 以上の場合に正確です。 2 段階の標準検査プロトコルで偽陽性結果が出る可能性は、リスクがほとんどない集団で約 1 ～ 250,000 と推定されています。曝露後の検査は直ちに、次に 6 週間後、3 か月後、6 か月後に行うことが推奨されます。 CDC の最新の推奨事項では、HIV 検査は、HIV-1 および HIV-2 抗体と P24 抗原の免疫学的検査の組み合わせ検査から開始する必要があることを示しています。陰性の結果は HIV 曝露を除外しますが、どの抗体が利用可能であるかを判断するには、HIV-1/2 抗体分化イムノアッセイの陽性結果に従う必要があります。これにより、次の 4 つのシナリオが考えられます。

  • 1. HIV-1 (+) および HIV-2 (-): HIV-1 抗体が検出されました
  • 2. HIV-1 (-) および HIV-2 (+): HIV-2 古遺物の検出
  • 3. HIV-1 (+) および HIV-2 (+): HIV-1 抗体と HIV-2 抗体の両方が証明されています。
  • 4. HIV-1 (-) または不定および HIV-2 (-): HIV-1 の急性感染またはその非存在を証明するには、核酸検査を実行する必要があります。

2014 年 6 月に CDC が発表した最新のアルゴリズムでは、診断は P24 抗原検査から始めることが推奨されています。結果が陰性の場合は感染は除外されますが、結果が陽性の場合は HIV-1/2 抗体分化イムノアッセイを行う必要があります。分化検査が陽性であれば診断が確定しますが、核酸検査 (NAT) では陰性または不確定な結果が得られる必要があります。陽性のNAT結果はHIV-1感染を確認しますが、負の結果は感染を除外します（偽陽性P24）。

HIV-ヒューマン免疫ウイルス

HIV/AIDS研究

HIV/AIDSの研究には、HIV/AIDSを予防、治療、治療しようとするすべての医学研究、およびHIVがHIVによって引き起こされる病気としての感染性内部およびAIDSとしてのHIVの性質に関する基礎研究が含まれます。多くの政府や研究機関がHIV/AIDS研究に参加しています。この研究には、性教育の研究や、性感染症、HIVワクチン、抗レトロウイルス薬の微生物の研究など、薬物教育の研究や薬物療法の開発などの介入が含まれます。

他の医学研究分野には、曝露前の予防、暴露後予防、割礼、HIV、および加速老化効果が含まれます。長年の研究の後、非公開のHIVワクチンが開発されました。 T細胞の表面およびウイルスエピトープに向けられたBI特異的抗体は、ウイルスがヒト細胞に浸透するのを防ぐことができます。別のグループは、同じ技術を使用して、ネットワーキングエンベロープによってウイルス粒子を中和するBI特異的抗体を開発しました。

治療の選択肢

CD4+ T細胞、樹状細胞、マクロファージのHIVレイテンシと結果として生じるウイルス貯水池は、ウイルスを排除するための主な障害です。 HIVは非常に毒性がありますが、HIV感染者が抗レトロウイルス治療の拡大と成功したため、HIV感染者が抑制または検出不能なウイルス量（<50コピー/mL）を持っている場合、移動は大幅に減少することに注意することが重要です。したがって、膣液中の無視できる量のHIVが膣内で、保護されていない性交中であっても、検出されない性交中であっても、検出されないウイルス量を持つHIV感染者がウイルスを転送することはほとんど不可能であると想定できます。伝播が行われるように、分泌または血液中の分泌が利用可能になります。

しかし、これは、抗レトロウイルス治療が拡大するとウイルス量が抑制されることを意味するものではありません。通常、ミリリットルの血液あたり50部未満である検出不能なウイルス量は、ポリメラーゼ連鎖反応検査（PCR）によってのみ検出できます。同時に、検出不可能なウイルス量の達成は、治療への忠誠心、特定の抗レトロウイルス薬に対するHIV耐性、スティグマ化、不十分な健康システムなど、多くの要因によって決定されることを認識することが重要です。

HIウイルスの発見

エイズは、1981年に米国で臨床的に最初に観察されました。最初の症例は、既知の原因なしに免疫障害に苦しんでいた麻薬使用者と同性愛者の注射のグループでした。肺炎球菌カリニ肺炎（PCP）の症状は、免疫系が強く弱体化した人に発生したことが知られているまれな日和見感染を示しました。その後まもなく、他の同性愛者の男性は、 カポサルコム（KS）と呼ばれる以前は珍しい皮膚がんを発症しました。

PCPとKSの他の多くの症例は、発生を監視するために米国の疾病管理予防センター（CDC）およびCDCタスクフォースを実行し、警告しました。エイズの最古の遡及症例は、1966年以来ノルウェーで疑われています。当初、CDCには病気の正式名称がなく、HIVの発見者がもともとウイルスと名付けたリンパ節腫瘍などの関連する疾患にしばしば言及していました。彼らはまた、1981年にタスクフォースが設立された名前であるカポーシス肉腫と日和見感染を使用しました。

一般的な報道では、ゲイ関連の免疫不足を表す用語グリッドが形作られました。 CDCは、名前を探して感染したコミュニティを見て、同性愛者、ヒロイン消費者、血液、ハイチ人が強調されているように見えるため、「4H病」を形作りました。しかし、エイズがゲイコミュニティで動揺しているだけでなく、グリッドという用語が誤解を招くことがわかった後、エイズという用語は1982年7月に導入されたことがわかりました。

1982年9月、CDCはエイズを開始しました。 1983年、アメリカのロバート・ギャロとフランスの研究者フランソワーズ・バレ・シヌーシとルック・モンタニエが率いる2つの別々の研究グループは、新しいレトロウイルスエイズ患者が感染した可能性があると互いに独立して説明し、雑誌と同じ問題に結果を公開したことができると説明しました。科学。ギャロは、彼の形でエイズを持つ人からグループを分離していたウイルスが、彼のグループが最初の人である他のヒトTリンパ誘発性ウイルス（HTLV）に驚くほど似ていると主張しました。ギャロのグループは、彼女の新しく孤立したウイルスhtlv-iiiを呼びました。同時に、Montagnierのグループは、首のリンパ節と身体的衰弱、原発性HIV感染の2つの古典的な症状の腫れがある患者からウイルスを分離しました。

Galloのグループによる報告とは対照的に、Montagnierと彼の同僚は、このウイルスのコアタンパク質がHTLV-Iのものと免疫学的に異なることを示しました。 Montagnierのグループは、孤立したウイルスリンパ節腫瘍関連ウイルス（LAV）を呼びました。これらの2つのウイルスは同一であるため、LAVとHTLV-IIIは1986年にHIVと改名されました。モンタニエとギャロのグループと協力した別のグループは、博士のグループでしたカリフォルニア大学サンフランシスコ校のジェイ・レヴィ。彼は1983年にエイズウイルスを独立して発見し、エイズ関連のレトロウイルス（ARV）と呼びました。このウイルスは、モンタニエグループとガログループによって報告されたウイルスとは大きく異なります。 ARV株は、HIV分離株の不均一性を初めて示し、その一部は米国に残っています。

HIVの起源

HIV-1とHIV-2の両方は、おそらく西中央アフリカの非人間の霊長類に由来し、20世紀初頭にサルから人間に移されました。 HIV-1は、カメルーンの南で、SIV（CPZ）の進化により作成されたようです。SIV（CPZ）は、野生チンパンジーに感​​染したサル免疫性ウイルス（SIV）（HIV-1がSIV（CPZ）から来ています。HIVの次の相対-2はSIV（SMM）、すすのマンガベイ（Cercocebus atys atys ？）のウイルスであり、西アフリカに住んでいる旧世界の猿（セネガル南部から西部コートジボワールまで）

フクロウザルのような新世界の猿は、おそらく2つのウイルス耐性遺伝子のゲノム融合によるHIV-1感染に耐性があります。 HIV-1が少なくとも3つの異なる機会に種の制限を飛び越えたと考えられており、その結果、ウイルスの3つのグループ、M、N、およびOがなりました。汚染された猿肉を食べて感染することにより、ウイルスが種の制限を克服できるという兆候があります。

ただし、SIVは弱いウイルスであり、通常、感染後数週間以内にヒト免疫系によって分解される可能性があります。彼にHIVに変異するのに十分な時間を与えるために、迅速な結果では、個人から個人へのウイルスのいくつかの伝達が必要であると考えられています。人から人への伝播率が比較的低いため、ウイルスは1つ以上のリスク要因が満たされた場合にのみ、母集団に広がることができます。ウイルスの遺伝的検査は、HIV-1 Mグループの最近の共通の祖先が1910年頃にさかのぼっていることを示しています。

このデートの支持者は、HIVの流行と植民地主義の発展と、性的接触の異なるパターン（特に複数の同時パートナーシップ）、売春の普及、関連する高値など、社会的変化につながる植民地主義の偉大なアフリカの都市の成長を組み合わせています。急成長する植民地都市における性器潰瘍疾患（ 梅毒など）の頻度。膣性交におけるHIVの伝播速度は通常低いが、パートナーの1人が性器潰瘍につながる性感染症に苦しんでいる場合、それらは多くの倍に増加します。 20世紀の初めに、植民地都市は、1928年からレオポルドビル東部の女性居住者の45％までの売春と性器潰瘍の有病率が高いため、顕著でした。同じ都市の住民梅毒の形態が感染しました。

証拠によって十分に根付いていない別の仮説は、第二次世界大戦後の年にアフリカの不確実な医療行為が、大量ワクチン接種、抗生物質、抗マラリア治療キャンペーンにおける1回限りの注射の没入感など、最初の前提条件は、ウイルスが人々に適応して広がることを可能にしたことでした。 1959年にベルギーのコンゴのHIVの最も早く、文書化されたHIVの事例。このウイルスは、1950年代の半ばに米国に存在していた可能性があり、16歳の男性が1966年に症状を示し、1969年に死亡しました。

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