ドラベ症候群

兆候と症状

ドラベ症候群は、生後 1 年以内に持続する熱性けいれんと非熱性けいれんを特徴とします。この病気は、ミオクロニー発作や部分発作、精神運動遅滞、 運動失調などの他の発作型に進行します。認知障害、行動障害、運動障害が特徴です。行動障害には多動性や衝動性が含まれることが多く、まれに自閉症のような行動も含まれます。 ドラベ症候群は、 傾眠や不眠症などの睡眠障害とも関連しています。ドラベ症候群の患者に起こる発作は、症状が最初に現れたときに観察するのが非常に難しいため、患者の年齢が上がるにつれて悪化します。このことが、診断される個人ごとに重症度が異なることや、薬剤に対するこれらの攻撃の抵抗性と相まって、治療法の開発を困難にしています。ドラベ症候群は生後 1 年で発症し、多くの場合、生後 6 か月頃から頻繁な熱性発作 (発熱関連発作) が始まります。ドラベ症候群の子供は通常、言語と運動能力の発達の遅れ、多動性と睡眠障害、慢性感染症、成長とバランスの問題、他者との交流の困難を経験します。この障害の影響は時間が経っても治まらないため、ドラベ症候群と診断された子供には、多大な忍耐力と注意深く監視する能力を備えた完全に献身的な介護者が必要です。熱性けいれんは、単純型と複雑型と呼ばれる 2 つのカテゴリに分類されます。熱性けいれんは、別の発作から 24 時間以内に発生した場合、または熱性けいれんが 15 分以上続いた場合に複雑型として分類されます。 15 分未満続く発熱性発作は単純なものとして分類されます。場合によっては、運動や熱い入浴などの中度の高熱ストレス因子が、罹患者の発作を引き起こす可能性があります。しかし、5分後に発作が中断されず、発作後（より正常、回復型、発作後の）意識が再開されずに発作が起こると、潜在的に致命的なてんかん重積状態を引き起こす可能性があります。

原因

ほとんどの場合、ドラベ症候群の突然変異は遺伝性ではなく、突然変異した遺伝子は単一の家族の中で初めて見つかります。患者の 70 ～ 90% において、ドラベ症候群は SCN1A 遺伝子のナンセンス変異によって引き起こされ、その結果、途中で停止コドンが生じ、タンパク質が機能しなくなります。この遺伝子は通常、ニューロンの電位依存性ナトリウム チャネル Na(V)1.1 をコードします。マウスモデルでは、これらの機能喪失型変異により、ナトリウム電流が減少し、海馬のGABA作動性介在ニューロンの興奮性が損なわれることが観察されています。研究者らは、NA(V)1.1 チャネルの喪失が、Dravet 症候群におけるてんかんと早期死亡を引き起こすのに十分であることを発見しました。

遺伝学

この疾患の遺伝子型の説明は、特定の電位依存性ナトリウム チャネル遺伝子 SCN1A および SCN2A で見つかりました。これらの遺伝子は、第 2 染色体の長 (q) アーム上の 24.3 位に位置し、膜貫通ナトリウム チャネル タンパク質のアルファ サブユニットをコードします。これら 2 つの遺伝子のいずれかに変異があると、脳内で化学信号を送る経路に重要なナトリウム チャネルの機能不全が発生し、ミオクロニーてんかんの表現型を引き起こします。適切に機能するチャネルは、膜間の電圧差に反応し、ナトリウムイオンのみが通過できる細孔を形成します。ナトリウムの流入は、細胞の電荷を一時的に変化させることによって活動電位の生成を誘発します。遺伝子が変異すると、最終的に翻訳されたタンパク質は異なるアミノ酸化学を持つため、細胞膜内でその細孔セグメントが不適切に折り畳まれ、チャネルが不活性になります。突然変異により個人が生成するチャネルの数が減少し、ドラベ症候群の発症につながる可能性もあります。現在、SCN1A 遺伝子が最も臨床的に関連性があります。現在までに特徴付けられているてんかん関連変異の中で最も多くはこの遺伝子に発生しています。通常、ナトリウムチャネル孔の S5 セグメントまたは S6 セグメントのいずれかにミスセンス変異があると、チャネル機能が失われ、ドラベ症候群が発症します。 SCN1A 変異のヘテロ接合性遺伝は、欠陥のあるナトリウム チャネルを発生させるのに十分です。ドラベ症候群の患者は、遺伝子の正常なコピーをまだ持っています。

診断

Dravet Syndrome Foundation によると、DS の診断基準では、患者が以下の症状のいくつかを備えていることが求められています。

• 発作は、健康な乳児でも生後 1 年目に始まります。
• 初期発作は長く続き、全身性または一方的な発作となる傾向があります。
• 他の種類の発作（ミオクロニー発作など）の存在
• 病気や予防接種による発熱に伴う発作
• 高温に長時間さらされることによって引き起こされる発作
• 強い照明や特定の視覚パターンに反応した発作
• 最初は正常な脳波、その後の脳波は遅くなり重度の全身性多棘徐波を伴う
• 初期発達は正常で、その後生後数年間はゆっくりと発達します。
• ある程度の低血圧
• 不安定な歩行とバランスの問題
• 足首の回内および偏平足、および/または加齢に伴う猫背歩行の発症

処理

ドラベ症候群の発作は管理が難しい場合がありますが、クロバザム、スチリペントール、トピラマート、バルプロ酸などの抗けいれん薬で軽減できます。病気の経過は人によって異なるため、治療プロトコルも異なる場合があります。ケトジェニックダイエットと呼ばれる、高脂肪、低炭水化物の食事も有益です。食事を変えると効果はありますが、症状が消えるわけではありません。より良い治療法や治療法が発見されるまで、罹患者はミオクロニーてんかんに一生苦しむことになります。ナトリウムチャネル遮断薬として分類される特定の抗けいれん薬は、ほとんどのドラベ患者の発作を悪化させることが現在知られています。これらの薬剤には、カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリギン、フェニトインなどがあります。治療には、精神運動療法や言語療法による認知リハビリテーションが含まれます。さらに、熱性けいれんの再発を予防するためにバルプロ酸がよく投与され、長期にわたるけいれんにはベンゾジアザピンが使用されますが、これらの治療法は通常不十分です。スチリペントールは二重盲検プラセボ研究が実施された唯一の薬剤であり、この薬剤は研究でその有効性を実証しました。それは、GABA作動性およびGABAA受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとして作用します。スチリペントールは局所難治性てんかんとドラベ症候群を改善することができ、クロバザムとバルプロ酸を補充すると、2007年にヨーロッパでドラベ症候群の治療薬として承認され、全体の発作率が70％減少しました。より薬剤耐性のある発作の場合には、トピラメートとケトジェニックダイエットが代替治療法として使用されます。カンナビジオール（CBD）は、ドラベ症候群の治療薬として米国で希少疾病用医薬品の指定を受けており、研究が可能になっています。 2017年の研究では、ドラベ症候群患者の月当たりのけいれん発作頻度の中央値が、カンナビジオール使用では12.4から5.9に減少したのに対し、プラセボでは14.9から14.1に減少したことが示されました。低用量のフェンフルラミンも、ドラベ症候群患者の発作制御に有望であることが示されています。

疫学

ドラベ症候群は重度のてんかんです。これは、出生 20,000 ～ 40,000 人に 1 人が罹患すると推定される稀な遺伝性疾患です。

話

シャーロット・ドラヴェは、1978年にフランスのマルセイユにあるセンター・サン・ポールで重度の小児ミオクロニーてんかんを初めて報告しました。 1989 年にその名前は後にドラベ症候群に変更されました。同様の説明がヴェローナのベルナルド・ダラ・ベルナルディーナによってもなされた。