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アリボフラビン症

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医療用途

角膜拡張症は、角膜が進行的に薄くなる病気です。この病気の最も一般的な形態は円錐角膜です。リボフラビンの局所適用とそれに続く紫外線の照射によるコラーゲン架橋は、角膜組織を強化することによって角膜拡張症の進行を遅らせる方法です。 2017年現在、テルモは血液から病原体を除去できるシステムをヨーロッパで立ち上げている。献血された血液はリボフラビンで処理され、その後紫外線で処理されます。

副作用

人間の場合、リボフラビンの過剰摂取による毒性の証拠はありません。その理由の一部は、リボフラビンは他のビタミンB群よりも水溶性が低いこと、用量が増えると吸収効率が低下すること、そして吸収の原因となるものが腎臓を介して尿中に排泄されるためです。 。片頭痛予防におけるリボフラビンの有効性を調べる研究で、被験者に1日あたり400mgのリボフラビンが3か月間経口投与されたときでも、短期的な副作用は報告されなかった。有毒な用量は注射によって投与することができますが、栄養学的に適切な用量では、過剰分が尿中に排泄され、大量に摂取すると明るい黄色になります。

関数

リボフラビンは補酵素として機能します。これは、酵素（タンパク質）が通常の生理学的作用を実行するために必要であることを意味します。特に、活性型のリボフラビン-フラビン モノヌクレオチド (FMN) およびフラビン アデニン ジヌクレオチド (FAD) は、さまざまなフラボタンパク質酵素反応の補因子として機能します。

  • 電子伝達系のフラボタンパク質（複合体 I の FMN および複合体 II の FAD を含む）
  • FADは、ピリドキシン5′-リン酸オキシダーゼによるピリドキサール（ビタミンB6）からのピリドキシ酸の生成に必要です
  • ビタミン B6 (ピリドキサールリン酸) の主要な補酵素形態は FMN に依存します
  • ピルビン酸、α-ケトグルタル酸、および分枝鎖アミノ酸の酸化には、それぞれのデヒドロゲナーゼ複合体の共通の E3 部分に FAD が必要です。
  • 脂肪酸アシルCoAデヒドロゲナーゼは脂肪酸の酸化にFADを必要とする
  • FADは、サイトゾルレチナールデヒドロゲナーゼを介してレチノール（ビタミンA）をレチノイン酸に変換するのに必要です
  • メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼによる5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸からの活性型葉酸（5-メチルテトラヒドロ葉酸）の合成はFADH2依存性である
  • FADはトリプトファンをナイアシン（ビタミンB3）に変換するのに必要です。
  • グルタチオンレダクターゼによるグルタチオンの酸化型（GSSG）の還元型（GSH）への還元はFAD依存性です

分子の作用機序については、主要記事「フラビン モノヌクレオチド (FMN) およびフラビン アデニン ジヌクレオチド (FAD)」を参照してください。

栄養

食料源

強化せずにリボフラビンを摂取できる食べ物や飲み物には、牛乳、チーズ、卵、葉物野菜、レバー、腎臓、豆類、キノコ、アーモンドなどがあります。穀物を粉砕するとビタミンB2が大幅に（最大60％）失われるため、米国など一部の国では精白粉にビタミンを添加して強化されています。パンやインスタント朝食用シリアルの強化は、食事によるビタミン B2 の摂取に大きく貢献します。精白米は通常、ビタミンが黄色であるため、米を消費する多くの人々にとって視覚的に受け入れられないものとなるため、強化されていません。しかし、全粒米のフラビン含有量のほとんどは、精米前に米を蒸した（パーボイルした）場合に保持されます。このプロセスにより、胚芽層とアリューロン層のフラビンが胚乳に押し込まれます。遊離リボフラビンは、タンパク質に結合した FMN および FAD とともに食品中に自然に存在します。牛乳には主に遊離リボフラビンが含まれていますが、FMD および FAD がわずかに含まれています。全乳では、フラビンの 14% が特定のタンパク質に非共有結合しています。卵白と卵黄には、発生中の胚が使用するために卵内に遊離リボフラビンを貯蔵するために必要な特別なリボフラビン結合タンパク質が含まれています。リボフラビンは、離乳食、朝食用シリアル、パスタ、ビタミン強化代替食に添加されます。リボフラビンは水に溶けにくいため、液体製品に組み込むのは困難です。そのため、リボフラビンのより溶解性の高い形態であるリボフラビン 5′-リン酸 (E101a) が求められています。リボフラビンは食品着色料としても使用されており、ヨーロッパでは E 番号 E101 と呼ばれています。

栄養に関する推奨事項

米国医学研究所 (IOM) は、1998 年にリボフラビンの推定平均必要量 (EAR) と推奨食事許容量 (RDA) を更新しました。 14 歳以上の女性と男性の現在のリボフラビン EAR は、それぞれ 0.9 mg/日と 1.1 mg/日です。 RDA はそれぞれ 1.1 mg/日と 1.3 mg/日です。 RDA は、平均以上のニーズを持つ人々をカバーする数量を決定するため、EAR よりも高くなります。妊娠中のRDAは1.4mg/日です。授乳中の RDA は 1.6 mg/日です。 12 か月までの乳児の場合、適切な摂取量 (AI) は 0.3 ～ 0.4 mg/日です。 1 ～ 13 歳の小児の場合、RDA は年齢とともに 0.5 mg/日から 0.9 mg/日まで増加します。安全性に関しては、十分な証拠がある場合、IOM はビタミンとミネラルの許容上限摂取量 (UL) を設定します。リボフラビンの場合、高用量の副作用に関するヒトでのデータがないため、ULはありません。 EAR、RDA、AI、UL を総称して食事摂取基準 (DRI) と呼びます。欧州食品安全機関 (EFSA) は、RDA の代わりに人口基準摂取量 (PRI)、EAR の代わりに平均必要量を使用して、情報全体を食事基準値として参照します。 AI と UL の定義は米国と同じです。 15 歳以上の女性および男性の場合、PRI は 1.6 mg/日に設定されています。妊娠中の PRI は 1.9 mg/日、授乳中の PRI は 2.0 mg/日です。 1 ～ 14 歳の小児では、PRI は年齢とともに 0.6 mg/日から 1.4 mg/日まで増加します。これらの PRI は米国の RDA よりも高くなります。 EFSAも安全性の問題を検討し、米国と同様にULとして指定するには情報が不十分であると判断した。米国の食品および栄養補助食品のラベル表示では、1 食分の量は 1 日の摂取量に対する割合 (%DV) として表されます。リボフラビンの表示目的では、1 日の摂取量の 100% は 1.7 mg でしたが、2016 年 5 月 27 日に、この摂取量は RDA と一致するように 1.3 mg に改訂されました。成人の新旧の 1 日あたりの値を示す表は、「1 日あたりの基準用量」にあります。当初の遵守期限は2018年7月28日だったが、2017年9月29日、FDAは期限を大企業については2020年1月1日、中小企業については2021年1月1日まで延長する規則案を発表した。

不足

兆候と症状

人々

第三世界の国々や難民の状況では、軽度の欠乏症が人口の 50% 以上を占める可能性があります。欠乏症は、小麦粉、パン、パスタ、コーンミール、栄養強化米に関する規制がある米国やその他の国ではまれです。米国では、1940年代以来、製粉、漂白、その他の加工プロセス中に失われたビタミンBの一部を補充するために、小麦粉、コーンミール、米にビタミンBが強化されてきました。 20 歳以上の成人の場合、食べ物や飲み物からの平均摂取量は、女性で 1 日あたり 1.8 mg、男性で 1 日あたり 2.5 mg です。推定 23% がリボフラビンを含む栄養補助食品を摂取しており、平均 10 mg を摂取しています。米国保健福祉省は 2 年ごとに国民健康栄養調査を実施し、「アメリカで食べているもの」と呼ばれる一連の報告書で食品の結果を報告しています。 2011 年から 2012 年の NHANES では、女性の 8%、男性の 3% が RDA 未満の摂取しかしていないと推定されています。より低い推定平均ニーズと比較すると、EAR レベルに達しなかったのは 3% 未満でした。ただし、予防策として、グルテンフリーまたは低グルテンの食事を選択している人は、リボフラビンやその他のビタミンBを100%摂取できるマルチビタミン/ミネラルサプリメントを摂取する必要があります。リボフラビン欠乏症（ アリボフラビン症とも呼ばれる）は、喉の痛みを伴う赤い舌、ひび割れた唇（口唇炎）、口角の炎症（口角炎）などの口内炎を引き起こします。油っぽい鱗片状の発疹が、陰嚢、外陰部、唇の人中、またはほうれい線に発生することがあります。目がかゆみ、涙目、充血し、光に過敏になることがあります。鉄の吸収が妨げられるため、軽度から中等度のリボフラビン欠乏症であっても、細胞サイズとヘモグロビン含有量が正常な貧血（すなわち、正色素性正球性貧血）が生じます。これは、大きな血球が関与する貧血（巨赤芽球性貧血）を引き起こす葉酸（B9）またはシアノコバラミン（B12）の欠乏によって引き起こされる貧血とは異なります。妊娠中のリボフラビン欠乏症は、先天性心臓欠陥や四肢の変形などの先天異常を引き起こす可能性があります。口内炎の症状は、ナイアシン (B3) 欠乏によって引き起こされるペラグラの症状に似ています。したがって、リボフラビン欠乏症は、口内炎を引き起こすが、ナイアシン欠乏症の特徴である広範な末梢皮膚病変を引き起こさないため、「ペラグラ・シン・ペラグラ」（ペラグラのないペラグラ）と呼ばれることもあります。リボフラビン欠乏症は、マラリア原虫（マラリア原虫）の増殖を妨げますが、 マラリアからの回復を延長します。

その他の動物

他の動物では、リボフラビン欠乏症は成長不良、成長障害、そして最終的には死につながります。犬における実験的なリボフラビン欠乏症は、成長障害、衰弱、 運動失調、および起立不能を引き起こします。動物は倒れ、昏睡状態になり、死亡します。欠乏状態では、 脱毛とともに皮膚炎が発症します。他の兆候としては、角膜混濁、水晶体白内障、副腎出血、腎臓および肝臓の脂肪変性、胃腸管の粘膜の炎症などが挙げられます。リボフラビン欠乏食を与えたアカゲザルの死後研究では、哺乳類におけるリボフラビンの主な貯蔵器官である肝臓に、通常量の約3分の1のリボフラビンが存在することが判明した。鳥類のリボフラビン欠乏症は卵の孵化率の低下につながります。

診断

先進国の居住者の間では、明らかな臨床症状が観察されることはほとんどありません。リボフラビンの状態の評価は、欠乏症が疑われる場合に非特異的な症状を示す症例を確認するために不可欠です。

  • グルタチオン還元酵素は、ニコチンアミドアデニン ジヌクレオチドリン酸 (NADPH) であり、FAD 依存性酵素であり、赤血球の主要なフラビンタンパク質です。赤血球グルタチオン還元酵素 (EGR) 活性係数の測定は、リボフラビンの状態を評価するための好ましい方法です。これは、組織の飽和度と長期的なリボフラビンの状態の尺度を提供します。活性係数 (AC) の形での in vitro 酵素活性は、培地に FAD を添加した場合と添加しない場合の両方で測定されます。 ACは、FADを含む酵素の活性とFADを含まない酵素の活性の比を表し、酵素活性を刺激するためにFADを添加した場合、1.2〜1.4のACは低いリボフラビン状態であると考えられます。 AC > 1.4 はリボフラビン欠乏症を示します。一方、FAD が追加され、AC が <1.2 の場合、リボフラビンの状態は許容可能であると見なされます。 Tillotson と Bashor は、リボフラビン摂取量の減少が EGR-AC の増加と関連していると報告しました。ノリッチの高齢者を対象とした英国の研究では、男性と女性の両方の初期のEGR-ACレベルが2年後に測定されたレベルと有意に相関しており、EGR-ACがリボフラビンの生化学的状態の信頼できる尺度である可能性があることを示唆しています。これらの結果は以前の研究と一致しています。
  • 実験的平衡研究では、摂取量が組織飽和で 1.0 mg/日に近づくまで、摂取量の増加に伴って尿中リボフラビン排泄率がゆっくりと増加することが示されています。摂取量が増えると、排泄率が劇的に増加します。 2.5 mg/日の摂取量に達すると、排泄量は吸収速度とほぼ等しくなります (Horwitt et al.、1950) (18)。このように大量に摂取すると、リボフラビン摂取量のかなりの部分が吸収されません。尿中リボフラビン排泄量がクレアチニン 19 μg/g 未満（最近リボフラビンを摂取していない場合）、または 1 日あたり 40 μg 未満の場合、これは欠乏症の兆候です。

    原因

    リボフラビンは健康な人でも継続的に尿中に排泄されているため、食事摂取不足により欠乏症が比較的頻繁に起こります。リボフラビン欠乏症は、通常、他の栄養素、特に他の水溶性ビタミンの欠乏とともに見られます。リボフラビン欠乏症は、日常の食事でビタミンの供給源が乏しい一次性の場合もあれば、腸での吸収に影響を与える状態、体がビタミンを利用できない場合、または体からビタミンが排出される場合に起こる続発性の場合もあります。が増えます。潜在性欠乏症は、経口避妊薬を服用している女性、高齢者、摂食障害、慢性アルコール依存症の人、 HIV 、炎症性腸疾患、糖尿病、慢性心臓病などの疾患でも観察されています。 セリアック病財団は、強化小麦粉や小麦食品（パン、パスタ、シリアルなど）が食事全体のリボフラビン摂取量に大きく寄与しているため、グルテンフリーの食事ではリボフラビン（およびその他の栄養素）が少ない可能性があると指摘しています。 。乳児の黄疸を治療するための光線療法はリボフラビンの分解を増加させる可能性があり、注意深く監視しないと欠乏症につながる可能性があります。

    処理

    治療には、リボフラビンを含む食品を十分な量含む食事が含まれます。マルチビタミンおよびミネラルのサプリメントには、1 日の摂取量 (1.3 mg) のリボフラビンが 100% 含まれていることが多く、栄養不足を心配する人が使用できます。米国では、最大 100 mg の用量で市販のサプリメントが入手可能ですが、これらの高用量が健康な人にさらなる利益をもたらすという証拠はありません。

    化学

    化合物としてのリボフラビンは、他のビタミン B に比べて水溶性が低い黄オレンジ色の固体物質です。視覚的には、ビタミンサプリメントに色を加えます（ビタミンを大量に摂取した人の尿は明るい黄色になります）。

    産業用途

    リボフラビンは紫外線下で蛍光を発するため、化学混合タンクやバイオリアクターなどの工業システムでの漏れの検出や適用範囲の実証には、希薄溶液 (0.015 ～ 0.025% w/w) がよく使用されます。 (詳細については、ASME BPE のテストと検査に関するセクションを参照してください)

    工業用合成

    Ashbya gossypii 、 Candida famata 、 Candida flaveriなどの糸状菌、 Corynebacterium ammoniagenesやBacillus subtilisなどの細菌を含む、さまざまな微生物を使用した工業規模のリボフラビン生合成のためのさまざまなバイオテクノロジープロセスが開発されています。後者の微生物は、細菌によるリボフラビンの生産を増加させ、抗生物質耐性マーカー（アンピシリン）を導入するために遺伝子組み換えされており、現在では飼料や食品強化用のリボフラビンを生産するために商業規模で使用されることに成功しています。化学会社 BASF は、 Ashbya gossypiiからのリボフラビンの生産を専門とする工場を韓国に設置しました。改変株中のリボフラビンの濃度が非常に高いため、菌糸体は赤褐色になり、リボフラビンの結晶が液胞に蓄積し、最終的には菌糸体の破裂を引き起こします。リボフラビンは、高濃度の炭化水素または芳香族化合物の存在下で特定の細菌によっておそらく保護機構として過剰生産されることがあります。これらの微生物の 1 つはMicrococcus luteus (American Type Culture Collection 株番号 ATCC 49442) で、ピリジン上で増殖するとリボフラビンの生成により黄色に発色しますが、コハク酸などの他の基質上で増殖すると黄色に発色しません。

    話

    ビタミンBは当初、熱に不安定なビタミンB1と熱に安定なビタミンB2の2つの成分から構成されていると考えられていました。 1920年代には、ビタミンB2がペラグラの予防に必要な要素であると考えられていました。 1923年、ハイデルベルクのポール・ジョルジはラットのタンパク質損傷を調査した。この病気の治癒因子はビタミンHと呼ばれていました（現在はビオチンまたはビタミンB7と呼ばれています）。ペラグラとビタミンH欠乏症は両方とも皮膚炎に関連しているため、Gyorgy氏はラットのビタミンH欠乏症に対するビタミンB2の効果をテストすることにしました。彼はクーンの研究室のワーグナー・ヤウレッグに協力を求めた。 1933年、クーン、ジェルジ、ワグナーは、チアミンを含まない酵母、肝臓、米ぬかの抽出物が、チアミンを添加した餌を与えたラットの成長障害を防ぐことを発見した。さらに研究者らは、各抽出物中の黄緑色の蛍光がラットの成長を促進し、蛍光の強度が成長に対する効果に比例することを発見した。この観察により、彼らは 1933 年にタンパク質からこの因子を単離するための迅速な化学的および生物学的検査を開発することができ、彼らはそれをオボフラビンと呼びました。次に、同じグループは、同じ手順を使用して、ホエー (ラクトフラビン) から同じ化合物 (黄緑色の蛍光を持つ成長促進化合物) を単離しました。 1934 年、クーンのグループは、いわゆるフラビンの構造を特定し、ビタミン B2 を合成しました。

    名前

    その名も「リボフラビン」。 (しばしば Rbf または RBF と略されます) は、「リボース」 (還元型のリビトールがその構造の一部である糖) と、酸化分子に黄色を与える環部分である「フラビン」 (ラテン語のflavusに由来) で構成されています。黄色”）。酸化型とともに代謝で生じる還元型は無色です。

    研究

    2017年のレビューでは、リボフラビンが成人の片頭痛予防に役立つ可能性があることが判明したが、青年と子供を対象とした臨床試験ではまちまちの結果が得られたと指摘した。

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