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クリグラー・ナジャール症候群

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原因

ウリジンジホスホグルコン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGT1A1）の遺伝子の異常によって引き起こされます。 UGT1A1 は通常、肝細胞におけるビリルビンとグルクロン酸の結合を触媒します。抱合型ビリルビンは水に溶けやすく、胆汁中に排泄されます。

診断

タイプI

これは非常にまれな病気（出生100万人あたり0.6～1.0人と推定）であり、血族関係によりこの病気のリスクが高まります（他のまれな病気が存在する可能性があります）。遺伝は常染色体劣性です。重度の黄疸は生後数日間に発生し、その後も持続します。タイプ 1 は、通常 345 μmol/L [20 mg/dL] (範囲 310 ～ 755 μmol/L [18 ～ 44 mg/dL]) を超える血清ビリルビンを特徴とします (一方、総ビリルビンの基準範囲は 2 ～ 14 μmol /L [0.1-0.8 mg/dL])。肝臓組織では UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ 1-A1 の発現は検出されません。したがって、CYP450酵素の誘導を引き起こすフェノバルビタールによる治療には反応しません。ほとんどの患者 (IA 型) は、共通のエクソン (2 ～ 5) の 1 つに変異があり、複数の追加の基質 (複数の薬物および生体異物) を結合させることが困難です。より少ない割合の患者（IB 型）には、ビリルビン特異的 A1 エクソンに限定された変異があります。それらの結合欠陥は通常、ビリルビン自体に限定されます。光線療法が利用可能になる前、これらの子供たちは核黄疸（ビリルビン脳症）で死亡するか、重大な神経学的障害を残したまま成人初期まで生き残った。今日の治療法には以下が含まれます：

  • 新生児期の交換輸血
  • 1日12時間の光線療法
  • 高ビリルビン血症の一時的な悪化を軽減するヘムオキシゲナーゼ阻害剤（ただし、効果は時間の経過とともに減少します）
  • 腸内でビリルビンと複合体を形成する経口リン酸カルシウムおよび炭酸カルシウム
  • 脳損傷が発症する前、および将来的に光線療法が無効になる前に肝移植を行う

    タイプⅡ

    タイプ II は、いくつかの点でタイプ I と異なります。

    • ビリルビンレベルは一般に 345 μmol/L [20 mg/dL] 未満 (範囲は 100 ～ 430 μmol/L [6 ～ 24 mg/dL]、したがって重複があります) であり、場合によっては後年になるまで認識されない場合もあります。
    • 血清ビリルビンが低いため、II 型では核黄疸が発生することはまれです。
    • 胆汁は、通常の I 型の淡い色や濃い色ではなく、色素があり、モノコンジュゲートが胆汁コンジュゲートの大部分を占めています。
    • UGT1A1 は、単一塩基対の変異に起因して、減少していますが検出可能なレベル (通常、正常値の 10% 未満) で存在します。
    • したがって、フェノバルビタールによる治療は効果的であり、一般に血清ビリルビンが少なくとも 25% 減少します。実際、これは、これらの他の要因とともに、タイプ I とタイプ II を区別するために使用できます。
    • クリグラー・ナジャール症候群 II 型の遺伝パターンを決定することは困難ですが、一般に常染色体優性遺伝であると考えられています。

      鑑別診断

      新生児黄疸は、敗血症、 低酸素症、低血糖症、 甲状腺機能低下症、肥厚性幽門狭窄症、 ガラクトース血症、フルクトース血症などで発症することがあります。非抱合型の高ビリルビン血症は、次の原因によって引き起こされる可能性があります。

      • 生産量の増加
        • 溶血（例、新生児の溶血性疾患、遺伝性球状赤血球症、鎌状赤血球貧血）
        • 無効な赤血球生成
        • 大量の組織壊死または大きな血腫
      • 遊びの減少

      クリグラー・ナジャール症候群およびギルバート症候群では、定期的な肝機能検査は正常であり、肝臓の組織学的検査も通常は正常です。溶血の証拠はありません。薬物誘発性の症例は通常、薬物の使用を中止すると解消します。生理的新生児黄疸は 85 ～ 170 µmol/L でピークに達し、2 週間以内に成人の正常レベルに戻ります。未熟児ではより高い濃度が発生します。

      処理

      このセクションは空白です。補完することでサポートできます。 （2018年4月）

      研究

      クリグラー・ナジャール症候群 I 型の 10 歳の少女は、肝細胞移植による治療に成功しました。酵素ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼ（UDPGT）を欠くホモ接合性ガンラットは、クリグラー・ナジャール症候群の研究のための動物モデルです。 1 つの酵素だけが誤って機能するため、クリグラー・ナジャール症候群に対する遺伝子治療が理論上の選択肢として研究されています。

      同名者

      この症状は、アメリカの小児科医であるジョン・フィールディング・クリグラー（1919年～2018年5月13日）とレバノン系アメリカ人の小児科医であるビクター・アサド・ナジャール（1914年生まれ）にちなんで名付けられました。

      • クリグラー・J・F・ジュニア、バージニア州ナジャール（1952年2月）。 「核黄疸を伴う先天性家族性非溶血性黄疸、新たな臨床症状」。 AMA アメリカ小児疾患ジャーナル。 83 (2): 259-60。 ISSN 0096-8994。 PMID 14884759。
      • ヤンセン PL (1999 年 12 月)。 「クリグラー・ナジャール症候群の診断と管理」。ヨーロッパ小児科誌。 158 (補足 2): S89 – S94。土井：10.1007/PL00014330。 PMID 10603107。
      • フォックス IJ、チョードリー JR、カウフマン SS、ゲルツェン TC、チョードリー NR、ワルケンティン PI、ドルコ K、ザウター BV、ストロム SC (1998 年 5 月)。 「肝細胞移植によるクリグラー・ナジャール症候群 I 型の治療」。ニューイングランド医学ジャーナル。 338 (20): 1422–6。土井：10.1056/NEJM199805143382004。 PMID 9580649。