コステロ症候群

兆候と症状

遺伝学

コステロ症候群は、染色体 11 上のHRAS 遺伝子の少なくとも 5 つの異なる変異のうちの 1 つによって引き起こされます。この遺伝子は、細胞の成長と分裂の制御に役立つタンパク質、H-Ras を作成するための指示を提供します。 コステロ症候群を引き起こす変異により、持続的に活性な H-Ras タンパク質が生成されます。過剰活性タンパク質は、細胞外からの特定のシグナルに応答して細胞増殖を引き起こすのではなく、細胞に絶えず増殖し分裂するよう指示します。この制御されていない細胞分裂は、良性腫瘍および悪性腫瘍の発生の素因となる可能性があります。 HRASの変異がどのようにコステロ症候群の他の特徴を引き起こすのかは依然として不明ですが、兆候や症状の多くは細胞増殖や異常な細胞分裂に起因する可能性があります。 HRAS は、体細胞変異が健康な人のがんの発症に寄与する可能性があるがん原遺伝子です。コステロ症候群の子供は通常、体内のすべての細胞にHRASの変異を持っていますが、 HRAS 変異の一部が原因で腫瘍を患っている健康な人では、腫瘍内にのみHRASの変異が見られます。がん性腫瘍の突然変異の検査は、子供のコステロ症候群の検査にも使用できます。コステロ症候群は常染色体優性遺伝するため、変化した遺伝子のコピーが 1 つあれば病気を引き起こすのに十分です。ほとんどすべての症例は新たな突然変異によるものであり、この病気の家族歴のない人々に発生します。この状態はまれです。 2007 年 4 月 20 日の時点で、世界中で 200 ～ 300 件の症例が報告されています。

診断

治療法

2005 年のアメリカ人類遺伝学会の会合で、フランシス・コリンズは、 早老症の子供のために開発した治療法について講演しました。彼は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 (FTI) が H-Ras にどのように影響するかについて説明しました。彼の講演の後、コステロ症候群家族ネットワークのメンバーは、FTI がコステロ症候群の子供たちを助けることができる可能性について話し合いました。 2007 年の第 1 回コステロ症候群研究に関する国際シンポジウムで発表したマーク・キーラン氏は、FTI がコステロ症候群の子供たちを助けることができることに同意した。彼は、次のステップを検討するのに役立つよう、FTI との早老症臨床試験の立ち上げと実施から学んだことをコステロ擁護者と話し合いました。 H-Ras に作用するもう 1 つの薬剤は、 神経線維腫症I 型の治療法として計画されているロバスタチンです。これが主流ニュースで報道されると、コステロ症候群諮問委員会はコステロ症候群への使用について質問されました。ロバスタチンの効果に関する研究は、2007 年のシンポジウムで結果を発表したアルシノ シルバと関係がありました。シルバ氏はまた、研究していた薬がコステロ症候群の子供たちの認知能力を助ける可能性があると信じていた。コステロ症候群の子供たちを助ける可能性のある 3 番目の薬は、核に近い経路を阻害するのに役立つ MEK 阻害剤です。

研究

スペインの研究者は、2008 年初めに G12V 変異を持つコステロ マウスの開発を報告しました。コステロ症候群の小児では G12V 変異はまれであり、G12V マウスは予想されたほど腫瘍を発症していないようですが、マウスモデルの心臓に関する情報はヒトに伝達される可能性があります。 2008年末、イタリアと日本の研究者は、同じくG12V変異をもつコステロゼブラフィッシュの開発を発表した。動物モデルの出現により、治療選択肢の特定が加速される可能性があります。

歴史的

HRASの遺伝子変異がコステロ症候群を引き起こすということは、2005 年に初めて報告されました。これらの変異は、心顔皮膚症候群を引き起こす変異とともにすぐに発見され、遺伝学者を驚かせ、遺伝的症候群の分類方法を変えました。以前、遺伝学者は、未知の症候群に類似した症候群を引き起こす突然変異を持つ遺伝子の新しい突然変異を探していました。たとえば、研究者らはヌーナン症候群の最も一般的な変異である PTPN11 を調べて丸で囲みましたが、コステロ症候群や心顔面皮膚症候群に関連するものは何も見つかりませんでした。現在、コステロ症候群対立遺伝子の1つとして特定されている最初の変異は、日本の研究者がコステロ症候群の子供のDNAを対照として使用し、遺伝学者が臨床的にそれらの症候群を発見し、別のヌーナン遺伝子を探したときに予想外に発見された。兆候と症状は、彼らが認識したことのない方法で相互に関連していた。コステロ症候群、 ヌーナン症候群、心臓顔面症候群および皮膚症候群の原因となる変異は、細胞機能が相互に関連していることであり、存在することや近くにあることではなく、細胞機能によって相互に関連している。既知の変異を持つ遺伝子。それらを接続する細胞機能は、細胞の外から細胞核に情報をもたらす共通のシグナル伝達経路です。この経路は、Ras-MAP キナーゼシグナル伝達経路 (Ras-MAPK 経路) と呼ばれます。