早老症

兆候と症状

早老症の子供は通常、生後数か月で最初の症状を発症します。初期の症状には、 発育不全や局所的な強皮症のような皮膚疾患が含まれる場合があります。子供が乳児期を超えて成長するにつれて、通常は 18 ～ 24 か月頃に追加の病状が出現します。成長の制限、全身脱毛症 ( 抜け毛)、独特の外観 (平らで陥没した顎とつまんだ鼻を持つ小さな顔) はすべて早老症の特徴です。この進行性疾患の兆候や症状は、子供が年齢を重ねるにつれてより顕著になります。その後、この病気は皮膚にしわ、 アテローム性動脈硬化、 腎不全、視力喪失、心血管疾患を引き起こします。 強皮症> 強皮症は、体の胴体や四肢の皮膚が硬くなり、固くなることを指します。この病気と診断された人は、高齢者のように体が小さくて弱い傾向があります。顔には通常、しわがあり、体に比べて頭が大きく、顔が狭く、くちばしのある鼻があり、頭の静脈が浮き出ており（脱毛症のためさらに目立ちます）、筋骨格の変性により、体脂肪と筋肉が硬くなります。脱臼やその他の非日常的な人々には見られない症状は、通常、典型的な精神的および運動的発達を維持しています。

原因

通常の条件下では、 LMNA 遺伝子はプレラミン A と呼ばれる構造タンパク質をコードしており、プレラミン A はラミネート A と呼ばれる最終形態を得る前に一連の処理ステップを経ます。これらのステップの 1 つでは、細胞質内でプレラミン A が生成された後、ファルネシルトランスフェラーゼと呼ばれる酵素がそのカルボキシル末端にファルネシル官能基を付加します。次に、ファルネシル化されたプレラミン A は、核孔を通って核の内部に輸送されます。ファルネシル基により、プレラミン A が核の端に一時的に結合できるようになります。結合すると、タンパク質はプロテアーゼによって切断され、ファルネシル基がいくつかの隣接するアミノ酸とともに除去されます。このファルネシル基が除去されないと、タンパク質は核の端に永久に固定されてしまいます。プロテアーゼによる切断後のプレラミネート A をラミネート A と呼びます。ラミネート A は、ラミネート B およびラミネート C とともにコア層を形成し、コアに構造的支持を提供します。 20 世紀後半までは、早老症に関する研究からこの症候群に関する情報はほとんど得られませんでした。 2003 年に、早老症の原因はLMNA 遺伝子の 1824 位の点突然変異 (シトシンがチミンに置き換わる) であることが発見されました。この変異により、エクソン 11 内に 5′ 潜在的なスプライス部位が作成され、異常に短い成熟 mRNA 転写物が生じます。この mRNA 鎖は、翻訳されると、ファルネシル基を除去できないプレラミン A タンパク質の異常な変異体を生成します。プロジェリンと呼ばれるこの異常なタンパク質は、ファルネシル基を除去することができないため、核の端に永久に固定され、核層の一部にはなりません。ラメラ A がないと、核ラミナは核膜に十分な構造的支持を提供できず、核膜が異常な形状になります。核層が通常提供するサポートは有糸分裂中のクロマチンの組織化に必要であるため、核層の弱体化により細胞の分裂能力が制限されます。現在までに、LMNA 遺伝子には 1,400 を超える SNP が知られています。それらは、mRNA、スプライシング、またはタンパク質のアミノ酸配列（例、Arg471Cys、Arg482Gln、Arg527Leu、Arg527Cys、Ala529Val）の変化として現れることがあります。プロジェリンの産生は典型的な老化細胞で活性化されるため、プロジェリンは人間の正常な老化にも関与している可能性があります。他の「老化促進疾患」（ ウェルナー症候群、 コケイン症候群、 色素性乾皮症など）とは異なり、早老症はDNA修復の欠陥によって直接引き起こされることはありません。これらの病気は老化のさまざまな側面に変化を引き起こすが、すべての側面に変化をもたらすわけではないため、「分節性早老症」と呼ばれることが多い。

診断

診断は、皮膚の変化、異常な成長、脱毛などの徴候や症状に基づいて疑われます。 LMNA 変異の遺伝子検査により、早老症の診断を確認できます。

処理

現在まで、効果が証明された治療法はありません。ほとんどの治療選択肢は、冠動脈バイパス移植手術と低用量アスピリンによる合併症（心血管疾患など）の軽減に重点を置いています。成長ホルモンによる治療はすでに試みられています。プロジェリン産生を減らすために、マウスや培養細胞でモルフォリノの使用も試みられています。変異プレmRNAの変異エキソン11-エキソン12接合部を特異的に標的とするアンチセンスモルフォリノオリゴヌクレオチドを使用した。抗がん剤の一種であるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（FTI）が提案されていますが、その使用は主に動物モデルに限定されています。 FTI ロナファルニブの第 II 相臨床試験は 2007 年 5 月に始まりました。細胞研究では、別の抗がん剤ラパマイシンがオートファジーを介して核膜からプロジェリンを除去しました。プラバスタチンとゾレドロネートは、ファルネシル基の生成を阻害する場合に効果的な薬剤であることが示されています。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 (FTI) は、プロジェリンタンパク質とファルネシル基の間の結合を形成するために必要な酵素の活性を阻害する薬剤です。この結合により、プロジェリンが核の端に永久的に付着します。早老症では、この付着が起こり、核が正常な状態にないため、細胞損傷が発生する可能性があります。ロナファルニブは FTI です。つまり、この結合を回避できるため、プロジェリンが核の端に付着することがなくなり、核はより正常な状態になります。 mTOR阻害剤であるシロリムスを用いた研究では、シロリムスが早老症線維芽細胞の表現型への影響を最小限に抑えることができることが示されています。その他に観察されたその使用の影響には、核水疱形成の逆転、影響を受けた細胞におけるプロジェリンの分解、および不溶性プロジェリン凝集体の形成の減少が含まれます。この治療法は HGPS 患者に利益をもたらす可能性があると考えられていますが、これらの結果はin vitro でのみ観察されたものであり、臨床試験の結果ではありません。ロナファルニブの投与は米国食品医薬品局（FDA）によって承認されていません。したがって、特定の臨床研究でのみ使用できます。 FTI による治療が早老症の子供を対象とした臨床試験で徹底的にテストされるまでは、マウスに対するその効果は肯定的であるように見えますが、ヒトに対するその効果はわかりません。 2012年の臨床試験では、 体重増加や早老症のその他の症状が改善されることがわかりました。

予報

既知の治療法がないため、13 歳以上の早老症患者はほとんどいません。患者の少なくとも90%は、心臓発作や脳卒中などのアテローム性動脈硬化の合併症で死亡しています。精神発達には悪影響はありません。実際、知能は平均か平均以上である傾向があります。早老症が示す老化の特徴に関しては、症状の発現は通常の 8 ～ 10 倍の速さで老化することに匹敵します。早老症にはない老化の特徴に関して、患者は神経変性や癌の素因を示しません。また、白内障（紫外線曝露が原因）や変形性関節症など、加齢に一般的に伴う症状も発症しません。早老症自体の治療法は成功していませんが、早老症が引き起こす関節炎、呼吸器疾患、心血管疾患などの治療法はあります。プロジェリア患者の生殖発達は正常であり、プロジェリア患者の女性が健康な子孫を出産した例が知られています。

疫学

オランダの研究では、出生400万人に1人の割合で発生率が示されています。現在、世界中で約100件の症例が確認されています。病歴としては約140例が報告されている。しかし、プロジェリア研究財団は、世界中で未診断の症例が最大 150 人存在する可能性があると推定しています。古典的ハッチンソン・ギルフォード早老症症候群は、通常、胚発生の初期段階で発生する散発性突然変異によって引き起こされます。罹患した子供が自分の子供を産むほど長生きすることはめったにないため、罹患した親から子供に伝染することはほとんどありません。健康な人が早老症の原因となるLMNA変異を保有していることが知られているケースは2件だけである。これらの保菌者は、子供たちに感染したため特定されました。インドの家族には、典型的な HGPS タイプではありませんが、早老症の子供が 5 人います。この家族は、2005 年に公開された「80 歳の子供たち」というボディー ショック ドキュメンタリーの題材になりました。ベルギーの Vandeweert 家には、クラシック HGPS を備えた 2 人の子供、Michiel と Amber がいます。

社会と文化

注目すべき事例

1987年、早老症を患っていた12歳のミッキー・ヘイズは、ドキュメンタリー『アイ・アム・ノット・ア・フリーク』にジャック・イーラムと並んで出演した。エラムとヘイズは、ヘイズがエイリアン役で出演した1986年の映画『オーロラ・エンカウンター』の撮影中に初めて出会った。こうして育まれた友情は、ヘイズが1992年に20歳で亡くなるまで続いた。エラムさんは、「私がたくさんの人に会ってきたことは知っているだろうが、ミッキーほど私に近づいてくれた人には会ったことがない」と語った。 『プロブレム・オブ・イービル』は、早老症による14歳の息子の死を受けて書かれた。南アフリカのヒップホップ・アーティスト、レオン・ボタは、既知の最高齢の早老症患者の一人で、2011年6月に20歳で亡くなるまで生存した。 26. コネチカット州ミルフォードのアーティストで障害者擁護活動家のメグ・ケイシーは、1955年10月1日に生まれ、1985年5月26日に亡くなった。彼女は早老症を抱えながら29年間生き延びた。 『サムによる人生』はフォックスボロ高校についての2013年のドキュメンタリーだった。マサチューセッツ州フォックスボロの学生サム・バーンズは、2014年1月10日にこの病気で亡くなったとき17歳だった、もしもう一日生きていたら 彼はインディアナポリス・コルツとのプレーオフゲームでチームの名誉キャプテンを務めた。ショーン・ファインとアンドレア・ニックスが製作したこの映画は、早老症について説明し、その治療法を見つける過程を追っています。バーンズはインタビューで、人々が自分について知っておくべき最も重要なことは、彼がとても幸せな人生を送っていたということだと語った。

民俗文化

おそらく、プロジェリアが大衆文化に与えた最も初期の影響の 1 つは、F. スコット フィッツジェラルドの 1922 年の短編小説『ベンジャミン バトン数奇な人生』 (後に 2008 年に長編映画として公開されました) に現れています。主人公のベンジャミン・バトンは70歳の男性として生まれ、逆方向に老化していきます。これは早老症に触発されたものであると考えられています。チャールズ・ディケンズは、ブリーク・ハウスのスモールウィード家、特に祖父と孫のジュディと双子の弟バートの早老症の症例について描写した可能性があります。 2009 年には、この病気を題材にしたボリウッド映画『 Paa 』が製作されました。その中で、主演女優（アミターブ・バッチャン）は、早老症の12歳の子供を演じました。 1983 年の映画『ハンガー』では、スーザン・サランドン演じる博士の研究の焦点が早老症でした​​。サラ・ロバーツ。 1984 年の映画『ビリー・グリアの 3 つの願い』では、ラルフ・マッチオが病気で亡くなる前に願いを叶えようとするティーンエイジャーを演じています。 1996 年の映画『ジャック』は、早老症に似た遺伝性疾患に苦しむ同名の登場人物 (ロビン・ウィリアムズ) と、彼が社会に適応する困難を描いた作品です。 2006 年の映画『ルネッサンス』は早老症を扱っています。テレビ番組「X ファイル」の第 1 シーズンの第 16 話である「ヤング アット ハート」では、早老症患者の実験によって技術を開発した悪徳医師の治療によって若返ったように見える凶悪な犯罪者が登場します。タッド・ウィリアムズの小説シリーズ『アザーランド』では、主人公の一人が早老症に苦しんでいます。チャック・パラニュークの 2005 年の小説『ホーンテッド』の主な悪役は、13 歳の早老症患者ホイッティア氏です。ホイッティア氏は中年の既婚女性たちに、自分が18歳の処女であると告げて騙し、一緒に寝させた。そして、さもなければ強姦罪で告発すると言って、お金を渡すよう脅迫した。スタートレック: ボイジャーのエピソード「科学的方法」では、チャコティはエイリアンの科学実験の結果、急速に老化し始めます。早老症は急速な老化の原因の可能性として挙げられているが、医師は成人の早老症の症例は一度もなく、この病気は今回の出来事が起こる約200年前の22世紀のある時点で根絶されたと述べている。 2012 年のフィリピンのメロドラマ シリーズ『ロレンツォの時間』は、早老症から救うために冷凍保存施設に移送された少年の物語です。

研究

この病気のより良い理解につながり、さらには治療法につながるいくつかの発見がなされています。 Nature 誌の 2003 年の報告では、早老症は新たな優性形質である可能性があると述べられています。これは、新しく作られた受精卵または両親の一方の性細胞の細胞分裂中に発生します。これは、染色体 1 上の LMNA (ラミン A タンパク質) 遺伝子の変異によって引き起こされます。ラミン A の変異型は一般にプロジェリンとして知られています。著者の一人、レスリー・ゴードンは医師でしたが、彼女自身の息子サムが生後22か月で診断されるまで、早老症について何も知りませんでした。ゴードンと夫の小児科医スコット・バーンズはプロジェリア研究財団を設立しました。

スライドA

ラミネート A は、核ラメラと呼ばれる核の内縁にあるタンパク質足場の主要な構成要素であり、RNA や DNA 合成などの核プロセスの組織化に役立ちます。プレラミン A には、タンパク質の C 末端に CAAX ボックスが含まれています (C はシステイン、A は任意の脂肪族アミノ酸です)。これにより、システインがファルネシル化され、プレラミン A が膜、特に核膜に結合できるようになります。プレラミン A が核膜に局在化した後、ファルネシル化システインを含む C 末端アミノ酸が特定のプロテアーゼによって切断されます。得られたタンパク質はラミネート A となり、膜結合がなくなり、細胞核内で機能します。 HGPS では、酵素がプレラミン A をラミン A に切断するのに必要な認識部位が変異しています。ラミネート A はもはや生成できず、プレラミン A が核膜上に蓄積し、特徴的な核小疱を引き起こします。これは早老症の症状を引き起こしますが、核の変形と症状との関係は不明です。 HGPS患者の細胞と若年および高齢の正常なヒト被験者の皮膚細胞を比較した研究では、特定の核タンパク質の下方制御、DNA損傷の増加、ヒストン脱メチル化を含む同様の欠陥がHGPSおよび高齢の細胞に見出され、その結果ヘテロクロマチンリードが減少した。線虫は、生涯を通じてニューロンと配偶子を除くすべての細胞において、HGPS に匹敵する進行性のラミン変化を示します。これらの研究は、ラミン A の欠損が正常な老化と関連していることを示唆しています。

マウスモデル

早老症のマウスモデルは存在しますが、マウスではLMNAプレラミンAが変異していません。その代わりに、プレラミン A の C 末端を除去するのに必要な特定のプロテアーゼである ZMPSTE24 が欠落しています。どちらの場合も、ファルネシル化プレラミン A が核膜上に蓄積し、特徴的な核 LMNA 水疱形成が発生します。フォンら。は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 (FTI) を使用して、このマウス モデルにおけるプレラミン A のタンパク質ファルネシル化を阻害しました。治療を受けたマウスは握力が強く、肋骨骨折の可能性が低く、未治療のマウスよりも長生きする可能性があります。この方法は、早老症の根本的な原因を直接「治療」するものではありません。この方法では、そもそもプレラミンAが細胞核に入ることを妨げるため、プレラミンAが核膜上に蓄積することはなく、細胞核内で正常なラミネートAが生成されることもありません。ラミンAは生命にとって必須ではないようです。 Lmna遺伝子がノックアウトされたマウスは、発生学的症状を示さない（出生後にエメリー・ドレフュス型筋ジストロフィー様の状態を発症する）。これは、正常なラミン A 機能の喪失ではなく、誤った場所にプレラミン A が蓄積することが病気の原因であることを意味します。アレンドロネートなどのFTIによる治療が無効である理由の一部は、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼによるプレネニル化によるものであるという仮説が立てられています。スタチンはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼを阻害するため、FTIとスタチンの併用が試みられ、「成長遅延、体重減少、脂肪異栄養症、 脱毛、骨欠損など、メタロプロテイナーゼZmpste24を欠くマウスの老化様表現型」が大幅に改善された。

DNA修復

DNA 二本鎖切断の修復は、非相同末端結合 (NHEJ) または相同組換え (HR) という 2 つのプロセスを通じて発生します。 A タイプのラミンは、NHEJ と HR で重要な役割を果たすタンパク質のレベルを維持することにより、遺伝的安定性を促進します。プレラミン A 成熟が欠損したマウス細胞は、DNA 損傷と染色体異常の増加を示し、DNA 損傷因子に対する感受性が増加します。早老症では、A型ラミンの欠損によりDNA損傷を適切に修復できないことが、早期老化の原因となる可能性があります（老化のDNA損傷理論も参照）。