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脆弱X症候群

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兆候と症状

ほとんどの幼い子供には、FXS の身体的兆候は見られません。 FXS の身体的特徴が発現し始めるのは思春期になってからです。知的障害のほかに、この症候群の顕著な特徴としては、細長い顔、大きなまたは突出した耳、平らな足、大きな睾丸 (巨大睾丸症)、筋緊張の低下などが挙げられます。再発性中耳炎 ( 中耳感染症) と副鼻腔炎は、幼児期によく見られます。スピーチが不明瞭になったり、緊張したりする場合があります。行動特性には、常同的な動き（例：手をたたく）や、非定型的な社会的発達、特に内気、アイコンタクトの制限、記憶障害、顔のコーディングの困難などが含まれる場合があります。脆弱X 症候群の人の中には、自閉症の診断基準を満たす人もいます。完全変異を持つ男性は実質的に完全な浸透率を持っているため、ほとんどの場合FXSの症状が現れますが、完全変異を持つ女性は2番目の正常なX染色体を持っているため、一般に約50％の浸透率を持っています。 FXS の女性は軽度から重度の症状を経験することがありますが、一般に男性よりも影響は少ないです。

物理的表現型

  • 大きく突き出た耳（両方）
  • 長い顔（顎骨が縦に余っている）
  • 高いアーチ状の口蓋（上記に関連）
  • 超伸展可能な指の関節
  • 非常に伸長可能な (「二重関節」) 親指
  • 扁平足
  • 柔らかな肌
  • 思春期後大型睾丸症（思春期以降の男性の睾丸が大きくなる）
  • 筋緊張低下（筋緊張の低下）

    知的発達

    FXS 患者は、正常な知能指数 (IQ) に基づく学習障害から重度の知的障害まで、連続体のどこにでも発生する可能性があり、 FMR1 遺伝子が完全に抑制されている男性の平均 IQ は 40 です。女性は影響を受けにくい傾向にあり、通常、IQ は正常か学習困難の境界線にあります。 FXS患者が経験する主な困難は作業記憶と短期記憶、実行機能、視覚記憶、視空間関係、数学であり、言語能力は比較的問題がありません。 FXS における知的発達に関するデータは限られています。しかし、ほとんどの場合、明らかに知的発達の遅れの結果として、標準化された IQ が時間の経過とともに低下するという証拠がいくつかあります。一人の子供が影響を受け、もう一人の子供が影響を受けなかった兄弟のペアを調査した縦断的研究では、影響を受けた子供の知的学習率が影響を受けていない子供より55％遅いことが判明しました。自閉症とFXSの両方が存在する場合、FXSのみの子供と比較して、言語障害が大きくなり、IQが低下することが観察されます。

    自閉症

    脆弱X症候群は自閉症とともに起こることが多く、このような場合には自閉症の遺伝的原因が疑われます。この発見により、自閉症と診断された小児ではFMR1変異のスクリーニングが必須と考えられるようになりました。 ASD の DSM 基準を満たさない脆弱症候群の患者のうち。 FXSの人は友達を作るのが難しいですが、FXSとASDの人も特徴として、仲間との相互会話が困難です。回避や無関心を含む社会的引きこもり行動は、FXS における ASD の最良の予測因子であるようであり、回避は社会不安とより相関しているようですが、無関心は重度の ASD とより強く相関していました。自閉症とFXSの両方が存在する場合、FXSのみの子供と比較して、言語障害が大きくなり、IQが低下することが観察されます。 FXS の遺伝子マウスモデルも自閉症のような行動を示しています。

    社会的交流

    FXS は、アイコンタクトの少なさ、視線の嫌悪感、社会的交流を開始するまでの時間の延長、仲間関係の形成における困難などの社会不安を特徴としています。社交不安はFXSに関連する最も一般的な特徴の1つであり、最大75％の男性が過度の内気を経験し、50％が一連のパニック発作を経験しています。 FXS 患者の社会不安は、顔のコーディング、つまり以前に見た顔を認識する能力の問題に関連しています。 FXS患者は社会的交流に興味があり、他の原因の知的障害を持つグループよりも共感を示しているようですが、なじみのない人々と不慣れな状況に置かれると恐怖と撤退を示します。これは、主に内気な性格と関連する軽度の社会的引きこもりから、自閉症スペクトラム障害の併発と関連する可能性のある重度の社会的引きこもりまで多岐にわたります。 FXS の女性は、内気、社交不安、社交的回避または引きこもりを示すことがよくあります。さらに、前突然変異は女性の社会不安と関連していることがわかっています。 FXS の人は、脳の前頭前野の活性化が低下しています。

    精神科

    注意欠陥多動性障害（ADHD）は、FXS の男性の大部分と女性の 30% に見られ、FXS では最も一般的な精神科診断となっています。多動性と破壊的行動は就学前にピークに達し、その後年齢とともに徐々に減少しますが、不注意の症状は通常生涯を通じて持続します。社交恐怖症の特徴とは別に、他の多くの不安症状が FXS に関連していることが非常に多く、その症状は通常、精神医学的診断の範囲に及びますが、いずれの基準も完全には満たしていません。手をたたいたり噛んだりするなどの行動や攻撃性は、恐怖の表現である可能性があります。 強迫性障害（OCD）の基準を満たす人は少数ですが、かなりの大多数が強迫型の症状を示します。しかし、FXSの人は一般にこれらの行動を心地よいと感じるため、OCDの人とは対照的に、常同行動と呼ばれることが多いです。 FXS患者の気分症状は、通常、持続性ではないため、重度の気分障害の診断基準を満たすことはほとんどありません。むしろ、それらは通常一時的なものであり、ストレス要因に関連しており、不安定な（変動する）気分、イライラ、自傷行為、攻撃性と関連している可能性があります。脆弱なX関連振戦/ 運動失調症候群（FXTAS）を持つ人は、 認知症、気分障害、不安障害の組み合わせを経験する可能性が高くなります。 FMR1 突然変異と FXTAS の臨床症状を持つ男性では、身体化、強迫性障害、対人過敏症、 うつ病、恐怖症性不安、精神異常症の発生率の増加が認められています。

    過敏症と反復的な行動

    脆弱 X の子供は注意持続時間が非常に短く、多動であり、視覚、聴覚、触覚、嗅覚の刺激に対して過敏症を示します。これらの子供たちは、大きな騒音のために大勢の群衆の中にいることが苦手であり、過覚醒による癇癪を引き起こす可能性があります。 FXS の子供は軽い接触から離れてしまうため、素材の質感を不快に感じる場合があります。 FXS の子供にとって、ある場所から別の場所への移動は困難な場合があります。場合によっては、子供の敏感さを軽減するために行動療法が使用されることもあります。粘り強さは、FXS における一般的なコミュニケーションおよび行動特性です。 FXS の子供は、特定の通常の活動を何度も繰り返すことがあります。話すとき、同じ文を繰り返すだけでなく、常に同じ話題について話す傾向があります。紛らわしい話し方や独り言がよく見られます。セルフトークでは、さまざまなトーンやピッチを使って自分自身に話しかけます。

    ビジョン

    眼科の問題には斜視などがあります。 弱視を避けるためには早期発見が必要です。早期に診断された場合は、通常、斜視を治療するために手術またはパッチが必要です。 FXS患者の屈折異常もよく見られます。

    神経系

    FXS 患者は発作を発症するリスクが高く、その割合は 10% から 40% の範囲であると文献で報告されています。大規模な研究対象集団では、発生率は13%から18%の間で変動しており、男性の14%、女性の6%が発作を経験したことが判明した介護者を対象とした最近の調査と一致している。発作はかなり部分的で、一般に頻繁には起こらず、薬物治療の影響を受けやすいです。前突然変異対立遺伝子を持つ人は、進行性の神経変性疾患である脆弱性 X 関連振戦/運動失調症候群 (FXTAS) を発症するリスクがあります。 70歳以上の男性保因者の約半数に発症しますが、女性の罹患率は低くなります。通常、振戦は生後 60 歳で起こり、その後、運動失調 (調整能力の喪失) が進行し、徐々に認知機能が低下します。

    ラム

    40代以降、FXSの男性は、作業記憶の中枢実行機能を必要とするタスクの実行にますます深刻な問題を発症します。ワーキングメモリには、同じまたは異なる情報が処理されている間に、「心の中で」情報を一時的に保存する機能が含まれます。男性の音韻記憶（または言語作業記憶）は年齢とともに低下しますが、視空間記憶は年齢に直接関係しません。音韻ループ機能の障害は男性によく見られます。 CGG の長さは、中枢実行機能および視空間記憶と有意に相関しています。しかし、前突然変異の個体では、CGGの長さは中枢実行機能とのみ有意に相関しており、音韻記憶や視空間記憶とは相関していません。

    生殖能力

    フラジャイル X の突然変異を持つ女性の約 20% がフラジャイルの影響を受けています。 CGG リピートの数は、浸透率および発症年齢と相関します。しかし、早期閉経は完全な突然変異を持つ女性よりも前突然変異保有者の方が一般的であり、100回以上の反復を持つ前突然変異の場合、FXPOIのリスクは減少し始めます。脆弱X関連原発性卵巣機能不全（FXPOI）は、彼女の卵巣が適切に機能していない場合に起こる脆弱な3つのうちの1つです。 FXPOIの女性は更年期障害のような症状を経験することがありますが、それは真の更年期症状ではありません。 FXPOI の女性でも、卵巣が時々生存可能な卵子を放出するため、場合によっては妊娠する可能性があります。

    原因

    脆弱 X 症候群は、脆弱 X 精神遅滞 1 (FMR1 ) 遺伝子のFMR1領域上の突然変異の結果として発生する遺伝性疾患です。この部位の変異は、男性では約2000人に1人、女性では約259人に1人で見られます。この病気の発生率自体は、男性では約 3,600 人に 1 人、女性では 4,000 ～ 6,000 人に 1 人です。これが症例の 98% 以上を占めますが、 FMR1 に影響を与える点突然変異の結果として FXS が発生することもあります。影響を受けていない個人では、 FMR1 遺伝子には CGG 配列の 5 ～ 44 回の繰り返しが含まれており、最も一般的には 29 回または 30 回の繰り返しです。 45 ～ 54 のリピートは「グレー エリア」とみなされ、事前変異対立遺伝子は一般に 55 ～ 200 のリピート長であると考えられます。脆弱 X 症候群の人は、 FMR1 対立遺伝子に完全な変異があり、200 を超える CGG リピートを持っています。リピート拡張が 200 を超えるこれらの個体では、CGG リピート拡張とFMR1 プロモーターのメチル化が起こり、 FMR1 遺伝子のサイレンシングとその産物の欠損につながります。染色体バンド Xq27.3 におけるFMR1のこのメチル化により、ある研究では、FMR1 サイレンシングが FMR1 mRNA によって媒介されることが判明しました。 FMR1 mRNA は、5′ 非翻訳領域の一部として転写された CGG リピート領域を含み、FMR1 遺伝子の相補的な CGG リピート部分とハイブリダイズして RNA-DNA 二重鎖を形成します。

    継承

    脆弱 X 症候群は伝統的に、発現性が変動し、浸透率が低下する可能性がある X 連鎖優性疾患であると考えられています。しかし、遺伝的予測と女性における X の不活化により、脆弱 X 症候群の遺伝は通常のパターンに従いません。 FMR1 に完全な変異を持つ女性は、X 不活化のばらつきにより、男性よりも軽度の表現型を持つ可能性があります。 FMR1遺伝子が発見される前、家系図の分析では無症状の男性保因者の存在が示され、彼らの孫は兄弟よりも頻繁にこの病気に罹患しており、遺伝的予測が行われていたことが示唆された。将来の世代がより頻繁に影響を受けるこの傾向は、彼が 1985 年に説明した後、シャーマンのパラドックスとして知られるようになりました。このため、男の子は母親よりも症状のレベルが高いことがよくあります。この現象の説明は、男性保因者がその前突然変異をすべての娘に受け継ぎ、 FMR1 CGGリピートの長さは通常、精子を生成するために必要な細胞分裂である減数分裂中に増加しないというものです。ちなみに、完全な突然変異を持つ男性は、その前突然変異を娘にのみ伝えます。ただし、完全な突然変異を持つ女性はこの完全な突然変異を引き継ぐことができるため、理論的には子供が影響を受ける可能性は 50% です。さらに、女性の事前突然変異保因者では、減数分裂中に不安定性により CGG リピートの長さが増加することが多いため、事前突然変異の長さに応じて、完全な突然変異が子供に受け継がれ、その子供たちが影響を受ける可能性があります。

    病態生理学

    FMRP は全身に存在しますが、最も濃度が高いのは脳と精巣です。これは主に、哺乳動物の脳内の約 4% の mRNA に選択的に結合し、それを核からニューロンのシナプスに輸送する役割を担っていると考えられます。これらの mRNA 標的のほとんどはニューロンの樹状突起で見つかり、FXS 患者およびマウスモデルの脳組織には、他のニューロンとの接触を増やすために必要な異常な樹状突起スパインが見られます。その後のシナプスの形成と機能、および神経回路の発達における異常は、記憶と学習に不可欠な部分である神経可塑性の障害につながります。配線の変化は感覚病態生理学に関与していると長い間疑われてきましたが、最近では、構造的に局所的な接続が増加し、機能的に長距離の接続が減少するなど、回路の多くの変化が証明されています。さらに、FMRP は、臨床試験中の多くの薬剤が標的とするいくつかのシグナル伝達経路に関与していると考えられています。 mGluR1 と mGluR5 を含むグループ 1 代謝型グルタミン酸受容体 (mGluR) シグナル伝達経路は、どちらも重要な学習メカニズムである mGluR 依存性の長期抑制 (LTD) と長期増強 (LTP) に関与しています。 mRNA 生成、ひいてはタンパク質合成を抑制する FMRP が存在しないと、過剰な LTD が引き起こされます。 FMRP は前頭前皮質のドーパミン経路にも影響を与えると考えられており、これが FXS に関連する注意欠陥、多動性、衝動制御の問題を引き起こすと考えられています。抑制機能があり、学習と記憶に関与する GABA 経路の下方制御は、FXS によく見られる不安症状の要因である可能性があります。

    診断

    脆弱性の細胞遺伝学的分析は、X 染色体の長腕で決定できました。しかし、脆弱な部位は個人の細胞の 40% 未満に見られることが多いため、この技術は信頼性が低いことが判明しました。男性の保因者では、これはそれほど問題ではありませんでしたが、女性の保因者では、一般に脆弱な部位が細胞の 10% にしか見られず、変異は視覚化できないことがよくありました。 1990 年代以降、保因者の状態を判定するために、より感度の高い分子技術が使用されてきました。壊れやすいものこの方法では、X 染色体上の CGG リピート数を決定することにより、脆弱性のリスクという観点から、前変異保因者に対するより正確なリスク評価が可能になります。この方法は CGG リピートの拡大のみを検査するため、 FMR1に関連するミスセンス変異または欠失による FXS 患者はこの検査では診断されないため、臨床的に FXS が疑われる場合は FMR1 シーケンスを受ける必要があります。絨毛膜絨毛サンプリングまたは羊水穿刺による出生前検査では、胎児が子宮内にいる間にFMR1変異の診断が可能であり、信頼できると思われます。脆弱性の早期診断ほとんどの親は、特定の状況における子どもの会話や言語スキルの遅れ、社会的および感情的領域の困難、敏感さのレベルに気づきます。

    処理

    FXS の根本的な欠陥を治療する方法はありません。 FXS の管理には、言語療法、行動療法、感覚統合のための作業療法、特殊教育または個別の教育計画、および必要に応じて身体的異常の治療が含まれる場合があります。脆弱な家族歴を持つ人々

    薬

    この状態の治療における現在の傾向には、その状態に関連する二次的特徴を最小限に抑えることを目的とした症状ベースの治療のための薬物療法が含まれます。 FXS と診断された場合、完全変異または事前変異を保有するリスクがある家族をスクリーニングするための遺伝カウンセリングが重要な最初のステップです。男児ではFXSの有病率が高いため、最も一般的に使用される薬剤は多動性、衝動性、注意力の問題を対象とした興奮剤です。 FXS と併発する障害の場合、根底にある不安、強迫性行動、気分障害の治療に選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI) などの抗うつ薬が使用されます。この集団における高率の自傷行為、攻撃的、異常行動の治療には、抗うつ薬の後にリスパダールやセロクエルなどの抗精神病薬が使用されています（Bailey Jr et al., 2012）。抗けいれん薬は、FXS に苦しむ人の 13% ～ 18% の発作や気分変動を制御するために使用されるもう 1 つの薬理学的治療法です。シナプス可塑性に関連する mGluR5 (代謝型グルタミン酸受容体) を標的とする薬剤は、FXS の標的症状に対して特に有益です。リチウムは現在人間の臨床試験でも使用されており、行動機能、適応行動、言語記憶に大幅な改善が見られます。葉酸の使用を示唆した研究はわずか数件のみですが、この証拠の質が低いため、さらなる研究が必要です。薬物療法に加えて、家庭環境や子育てスキルなどの環境の影響、さらには言語療法や感覚統合などの行動的介入も、FXS患者の適応機能の促進に役割を果たします。現在の薬物療法は、FXS に関連する問題行動と精神症状の治療に焦点を当てています。しかし、この特定の集団を対象とした研究はほとんど行われていないため、FXS 患者におけるこれらの薬剤の使用を裏付ける証拠は限られています。 ADHD は、FXS を持つ男子の大部分と女子の 30% が罹患しており、覚醒剤で治療されることがよくあります。しかし、脆弱な X 集団における覚醒剤の使用は、不安、イライラ、気分の不安定さの増加などの有害事象の頻度の増加と関連しています。不安、気分、強迫症状は SSRI で治療できますが、これらは多動性を悪化させ、脱抑制行動を引き起こす可能性もあります。非定型抗精神病薬は、特に ASD を併発している人の場合、気分の安定化と攻撃性の制御に使用されることがあります。ただし、 体重増加や糖尿病などの代謝性副作用や、遅発性ジスキネジアなどの錐体外路系副作用に関連する運動障害のモニタリングは必要です。発作障害を併発している人には、抗けいれん薬による治療が必要になる場合があります。

    予報

    2013年の調査では、FXSの平均余命は一般人口より12年短く、死因は一般人口と同様であることが判明した。

    研究

    脆弱 X 症候群は、研究されている神経発達障害として最も一般的に翻訳されています。 FXS における分子疾患メカニズムの理解が深まることで、影響を受ける経路を標的とする治療法の開発が可能になりました。マウスモデルからの証拠は、mGluR5 アンタゴニスト (ブロッカー) が樹状突起スパインの異常や発作、さらには認知および行動の問題を救済することができ、FXS の治療に有望である可能性があることを示しています。 2 つの新薬、AFQ-056 (マボグルラント) とジプラグルラント、および再利用可能な薬フェノバムは現在、FXS の治療のためのヒト臨床試験中です。 GABAB アゴニストであるアルバクロフェンが、FXS および ASD 患者の社会的引きこもりを改善するのに有効であるという予備的な証拠もあります。さらに、 座瘡の治療に使用される抗生物質であるミノサイクリンが樹状突起の異常を回復するというマウスモデルの証拠もあります。ヒトに対する非盲検試験では有望な結果が示されていますが、現時点ではこの抗生物質の使用を裏付ける対照試験の証拠はありません。完全な突然変異を持つ人のリピート拡張の最初の完全な DNA 配列は、SMRT シークエンシングを使用して科学者によって 2012 年に作成されました。

    話

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