髄芽腫

兆候と症状

この徴候と症状は主に、第 4 脳室の閉塞による二次的な頭蓋内圧の上昇によるもので、通常、診断が下されるまで 1 ～ 5 か月間発生します。子供は通常、 嘔吐と朝の頭痛を繰り返して無気力になり、胃腸障害や片頭痛の誤診につながる可能性があります。その後すぐに、子供はよろめき歩行、体幹運動失調、頻繁な転倒、複視、乳頭浮腫、第 6 脳神経麻痺を発症します。頭位めまいや眼振もよく見られ、顔面の感覚や運動能力の低下が起こることもあります。除脳発作は病気の後期に発生します。身体の他の部分への神経外転移はまれであり、転移が起こる場合は再発が見られ、より一般的には通常の化学療法を受ける前の期間に起こります。

病因

髄芽腫は通常、脳幹と小脳の間の第 4 脳室近くに形成されます。同様の外観と特徴を持つ腫瘍は脳の他の部分に発生しますが、 髄芽腫と同一ではありません。髄芽腫は発生の初期段階にある未熟細胞または胚細胞に由来すると考えられていますが、起源となる細胞は髄芽腫のサブセットによって異なります。 WNT 腫瘍は脳幹の下部菱形唇から発生しますが、SHH 腫瘍は外側顆粒層から発生します。現在、髄芽腫は、分裂して正常な細胞型に分化することが妨げられた小脳幹細胞から発生すると考えられています。これは、生検で検出されるさまざまな組織学的変異を説明します。血管周囲の偽ロゼット形成とホーマー・ライト ロゼット偽ロゼット形成はどちらも髄芽腫に非常に特徴的であり、症例の最大半数で観察されます。ホーマーライト ロゼットは、原線維領域を囲む腫瘍細胞で構成される偽ロゼットです。中央内腔の周囲に腫瘍細胞を伴う古典的なロゼットも見られます。歴史的に、髄芽腫は組織学を使用して分類されていましたが、最近の統合ゲノム研究では、髄芽腫が WNT/β-カテニン、ソニック ヘッジホッグ、グループ 3、およびグループ 4 と呼ばれる 4 つの異なる分子的および臨床的変異で構成されていることが示されました。これらのサブグループのうち、WNT 患者の予後は良好ですが、グループ 3 の患者の予後は不良です。サブグループ特異的な選択的スプライシングも、異なるサブグループの存在を確認し、サブグループ間の転写の不均一性を強調します。ソニックヘッジホッグ経路増幅は最もよく特徴付けられたサブセットであり、ヒト腫瘍の 25% がこの経路のパッチ遺伝子、Sufu (融合ホモログのサプレッサー)、スムージング遺伝子、またはその他の遺伝子に変異を抱えています。髄芽腫はゴーリン症候群やターコット症候群でも観察されます。髄芽腫患者では、CTNNB1、PTCH1、MLL2、SMARCA4、DDX3X、CTDNEP1、KDM6A、およびTBR1遺伝子の再発性変異が確認されています。一部の髄芽腫で破壊される追加のシグナル伝達経路には、MYC、Notch、BMP、および TGF-β シグナル伝達経路が含まれます。

診断

この腫瘍は、T1 強調 MRI および T2 強調 MRI で強調され、不均一な強調があり、典型的な位置は第 4 脳室に隣接し、第 4 脳室内にあります。組織学的に、腫瘍は充実しており、色はピンクがかった灰色で、境界がはっきりしています。腫瘍は非常に細胞性が高く、有糸分裂が多く、細胞質が少なく、クラスターやロゼットを形成する傾向があります。髄芽腫の正確な診断には、非定型奇形性ラブドイド腫瘍の除外が必要な場合があります。

処理

治療は、腫瘍を最大限に外科的に除去することから始まります。全神経軸照射と化学療法を追加すると、無病生存率が向上する可能性があります。陽子線照射により、蝸牛および心臓血管領域に対する放射線の影響が軽減され、頭蓋照射による長期的な認知への影響が軽減されるという証拠があります。この組み合わせにより、80% 以上の症例で 5 年生存が可能になります。結合組織形成などの線維形成的特徴が存在すると、予後がより良好になります。小児が 3 歳未満である場合、切除の程度が不十分である場合、または脳脊髄液、脊髄、テント上、または全身への広がりが生じた場合、予後はより悪くなります。放射線療法および化学療法後の認知症は、治療後 2 ～ 4 年後に発生する一般的な転帰です。放射線治療の副作用には、認知障害、精神疾患、骨成長の遅延、難聴、内分泌障害などが含まれる場合があります。頭蓋内圧の上昇は、コルチコステロイドまたは脳室腹腔シャントで制御できます。

化学療法

化学療法は治療の一環としてよく使用されます。ただし、2013 年以降の利益の証拠は明らかではありません。髄芽腫にはいくつかの異なる化学療法が使用されますが、そのほとんどにはロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、またはシクロホスファミドの組み合わせが含まれます。若い患者（3 ～ 4 歳未満）の場合、化学療法が遅れる可能性があり、場合によっては放射線療法の必要性がなくなる可能性もあります。しかし、化学療法と放射線療法はどちらも、身体的および認知的発達の遅延、二次がんのリスクの増加、心臓病のリスクの増加など、長期的な有害影響をもたらすことがよくあります。

結果

Pfister Sらによる260個の髄芽腫のアレイベースの核型分析。細胞遺伝学的プロファイルに基づいて、次の臨床サブグループが明らかになりました。

• 予後不良: 6q の増加、または MYC または MYCN の増加
• 中級: 17q のゲイン、または 6q のゲインなしの i(17q)、または MYC または MYCN のゲイン
• 優れた予後: 6q および 17q の平衡型または 6q の欠失

転写プロファイルは、4 つの主要なサブグループ (Wnt、Shh、グループ 3、およびグループ 4) の存在を示しています。

• 非常に良好な予後: WNT グループ、 CTNNB1 変異
• 乳児の予後は良好、その他は中程度: SHH グループ、 PTCH1/SMO/SUFU 変異、 GLI2 増幅またはMYCN 増幅
• 予後不良: グループ 3、 MYC 増幅、光受容体/GABA 作動性遺伝子発現
• 中間予後: グループ 4、ニューロン/グルタミン酸作動性遺伝子発現、 CDK6 増幅、 MYCN 増幅

生き残る

すべての年齢層および組織学的追跡調査における累積相対生存率は、5 年、10 年、および 20 年でそれぞれ 60%、52%、および 47% でした。髄芽腫または PNET と診断された患者は、対応する一般集団のメンバーよりも死亡する可能性が 50 倍高くなります。最新の人口ベース (SEER) の 5 年相対生存率は、全体では 69% ですが、小児 (1 ～ 9 歳) では 72%、成人 (20 歳以上) では 67% です。小児の20年生存率は51%です。小児と成人では生存プロファイルが異なり、成人の成績が小児よりも悪くなるのは診断後4年目以降（背景死亡率の増加を抑制した後）である。 4 年目以前は、生存確率はほぼ同じです。標準治療の長期的な影響には、視床下部、下垂体、甲状腺の機能不全、知的障害などが含まれます。これらの治療法によって引き起こされるホルモン障害と知的障害は、生存者に重大な障害をもたらします。

疫学

髄芽腫は年間 100 万人あたり 2 人近くが罹患しており、小児は成人の 10 倍の頻度で罹患しています。髄芽腫は、毛様細胞性星状細胞腫に次いで小児で2番目に多い脳腫瘍であり、小児で最も一般的な悪性脳腫瘍であり、新たに診断された症例の14.5%を占めています。成人では、髄芽腫はまれであり、CNS 悪性腫瘍の 2% 未満を占めます。小児で新たに髄芽腫と診断される割合は、女性（38％）より男性（62％）の方が高く、これは成人には見られない特徴です。髄芽腫およびその他の PNET は、年長の小児よりも年少の小児でより頻繁に発生します。髄芽腫患者の約40％は5歳未満で診断され、31％は5～9歳、18.3％は10～14歳、12.7％は15～19歳である。

研究モデル

脳腫瘍モデルは、ラット神経前駆細胞へのラージ T 抗原 SV40 の遺伝子導入を使用して作成されました。 PNET は組織学的にヒトの PNET と区別できず、ヒトの脳腫瘍の発がんに関与する新規遺伝子を同定するために使用されました。このモデルは、ヒト髄芽腫に関与する遺伝子の 1 つとしてp53 を確認するために使用されましたが、ヒト腫瘍の約 10% のみがこの遺伝子に変異を示したため、このモデルを使用して SV40 ラージ T 抗原の他の結合パートナーを同定することができます。 p53を除く、使用できます。最近、髄芽腫の頻度が高い SHH 型マウス モデル、髄芽腫抑制因子 Tis21 をノックアウトした Patched1 ヘテロ接合マウス (Patched1+-/Tis21 KO) が作製されました。髄芽腫の高い発生率は、Cxcl3 の下方制御によって引き起こされるようであり、Cxcl3 は Tis21 によって誘導されます。一貫して、Cxcl3 による治療は、髄芽腫の Shh マウスモデルにおける髄芽腫病変の増殖を完全に防止します。したがって、CXCL3 は髄芽腫治療の標的です。