兆候と症状
WAS は X 連鎖劣性遺伝パターンのため男性に最も多く、100 万人あたり 1 ～ 10 人の男性が罹患しています。通常、最初の兆候は、血小板数の低下（つまり、 血小板減少症）に起因する点状出血や打撲傷です。自然発生的な鼻血や血の混じった下痢もよく見られ、湿疹は通常、生後 1 か月以内に発症します。再発性細菌感染症は 3 か月以内に発生します。脾臓の肥大は珍しいことではありません。 WAS の小児の大多数は少なくとも 1 つの自己免疫疾患を発症し、最大 3 分の 1 の患者でがん (主にリンパ腫と白血病) が発症します。免疫グロブリン M (IgM) レベルは低下し、IgA と IgE は増加します。IgG レベルは正常であるか、低下しているか、増加している可能性があります。血小板減少症に加えて、WAS 患者の血小板は異常に小さく (つまり、微小血小板)、約 30% は好酸球増加症 (つまり、 好酸球増加症) のレベルも上昇しています。
病態生理学
WAS患者で観察された微小血小板は、別の状態であるARPC1B欠損症でのみ観察されました。どちらの状態でも、欠陥のある血小板は脾臓および肝臓によって循環から除去されるため、血小板数が低下すると考えられます。 WAS 患者は、特に耳や副鼻腔の感染症に対する感受性が高く、この免疫不全は抗体産生の減少と免疫 T 細胞が効果的に感染症と闘うことができないことに関連しています。
遺伝学
WAS は、X 染色体の短腕上の遺伝子 (Xp11.23) の変異に関連しています。この遺伝子は、当初ウィスコット アルドリッチ症候群タンパク質遺伝子と名付けられ、正式にはWAS (遺伝子 ID: 7454) として知られています。 X 染色体関連血小板減少症もWAS 変異と関連していますが、それらは本格的な WAS を引き起こす変異とは異なります。希少疾患である X 連鎖好中球減少症も、 WAS 変異の特定のサブセットと関連しています 。 WASのタンパク質産物は WASp と呼ばれます。これは 502 個のアミノ酸を含み、主に造血細胞 (血球に成長する骨髄内の細胞) で発現されます。 WASp の主な機能は、分岐アクチン フィラメントを生成する Arp2/3 複合体の核形成促進因子 (NPF) として機能することにより、アクチン重合を活性化することです。いくつかのタンパク質はNPFとして機能し、WAS血小板ではArp2/3複合体が正常に機能することが観察され、血小板での活性化にWASpが必要ないことが示された。 T 細胞において、WASp は、T 細胞受容体シグナル伝達経路を介して活性化され、免疫学的シナプスの形成に関与する皮質アクチン細胞骨格の再構成を誘導することが知られているため、重要です。 WAS 変異によって引き起こされる症状の重症度は、WASp への影響と相関しています。タンパク質を生成しない対立遺伝子または切断されたタンパク質は、ミスセンス変異よりも深刻な影響を及ぼします。どちらのタイプの変異でも自己免疫疾患や悪性腫瘍が発生する可能性がありますが、切断されたWASpを持つ患者のリスクは高くなります。 CD43 分子の欠陥も WASP 患者で発見されています。
診断
診断は、臨床パラメータ、末梢血塗抹標本、および低い免疫グロブリンレベルに基づいて行われます。通常、IgM レベルは低く、IgA レベルは上昇し、IgE レベルは上昇する可能性があります。時々パラプロテインが観察されます。免疫学的皮膚検査（アレルギー検査）により、過敏症が明らかになることがあります。すべての患者にこの病気の家族歴があるわけではありません。新たな変異が現れる。多くの場合、血小板数の低下や感染症により白血病が疑われる場合があり、骨髄生検が実行される場合があります。通常、WASp レベルの低下が観察されます。現在の診断のゴールドスタンダードはゲノム DNA 配列分析であり、これにより大多数の患者および保因者の WAS およびそれに関連する疾患 XLT および XLN を検出できます。 。
分類
ジンら。 (2004) 重症度の数値評価を使用します。
- 0.5: 間欠的な血小板減少症
- 1.0: 血小板減少症および小血小板 (微小血小板減少症)
- 2.0: 微小血小板減少症と正常反応性湿疹または時折の上気道感染症
- 2.5: 微小血小板減少症に加え、治療反応性だが抗生物質を必要とする重度の湿疹または気道感染症
- 3.0: 微小血小板減少症に加え、抗生物質を必要とする湿疹と呼吸器感染症の両方
- 4.0: 継続的な治療を必要とする微小血小板減少症と湿疹、および/または重篤または生命を脅かす感染症
- 5.0: 微小血小板減少症と自己免疫疾患または悪性腫瘍
処理
ウィスコット アルドリッチ症候群の治療は現在、症状の矯正に基づいています。アスピリンやその他の非ステロイド性抗炎症薬は、すでに損なわれている血小板機能を妨げる可能性があるため、使用しないでください。安全ヘルメットは、頭部外傷による脳出血から子供を守ることができます。血小板数が非常に低い場合は、血小板輸血または脾臓の摘出が必要になる場合があります。感染症が頻繁に起こる患者には、免疫系を強化するために免疫グロブリン (IVIG) が静脈内投与される場合があります。出血による出血性貧血の場合は、鉄剤の補充や輸血が必要になる場合があります。 WAS は主に造血組織の障害であるため、臍帯血または骨髄移植によって行われる造血幹細胞移植が、現時点では治癒の唯一の希望となります。これは、HLA が同一のドナー、一致する兄弟ドナー、または患者が 5 歳以下の場合は不完全一致のドナーを持つ患者に推奨される場合があります。レンチウイルスを用いた遺伝子治療によってウィスコット・アルドリッチ症候群を矯正する研究が始まっている。 ウィスコット・アルドリッチ症候群の患者に対して、造血幹細胞を用いた遺伝子治療が成功する原理の証明が実証されています。現在、多くの研究者が最適化された遺伝子治療ベクターの開発に取り組んでいます。 2013年7月、イタリアのサン・ラッファエレ・テレソン遺伝子治療研究所（HSR-TIGET）は、ウィスコット・アルドリッチ症候群の3人の小児が遺伝子組み換えレンチウイルスによる治療後20～30か月で顕著な改善を示したと報告した。 2015年4月、ウィスコット・アルドリッチ症候群の子供6人を遺伝子治療で治療した英国とフランスの追跡研究の結果が有望であると発表された。平均追跡期間は27か月でした。
疫学
米国におけるウィスコット アルドリッチ症候群の推定発生率は、男児の出生 250,000 人に 1 人です。地理的要因はありません。
話
この症候群は博士にちなんで名付けられました。ロバート・アンダーソン・アルドリッチ（1917-1998）は、1954年にオランダ系アメリカ人の家族のこの病気について報告したアメリカの小児科医、そして博士。アルフレッド・ウィスコット (1898-1978) は、1937 年にこの症候群に最初に気づいたドイツの小児科医です。ウィスコット氏は、同様の病気を患っている3人の兄弟について、姉妹は影響を受けていないと説明した。 2006年、ドイツの研究グループはウィスコットの3例の家族を分析し、彼らがWASp遺伝子の最初のエクソンの新規のフレームシフト変異を共有している可能性が高いことを示唆した。
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