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セスレ・ショッツェン症候群

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兆候と症状

SCS 患者は皆、それぞれ異なる影響を受けます。同じ家族内であっても、影響を受ける人々は異なる特性を持っています。 SCS 患者の大多数は中等度の影響を受けており、眼窩、頬骨、下顎骨が未発達であるため、顔の特徴が不規則で、比較的平坦な顔をしています。身体的異常に加えて、SCS 患者は成長の遅れも経験し、その結果、身長が比較的低くなります。 SCS 患者のほとんどは正常な知能を持っていますが、軽度から中等度の精神遅滞 (IQ 50 ～ 70) を持つ人もいます。より重度の顔面変形を伴う、より重度の SCS 症例は、複数の頭蓋縫合糸が早期に閉じると発生します。

セスレ・ショッツェン症候群

頭蓋欠損

  • 平らで非対称な頭と顔
  • 頭は通常、円錐形 (末端頭症) または平ら (短頭症) ですが、細長くて狭い (長頭症) 場合もあります。
  • 頭が前後に短い
  • 曲がった顔
  • 額を高く広く見せる低めのヘアライン

    手と足の欠陥

    • 第2指と第3指の間、および第2指と第3指の間の水かき（ 合指症）
    • 短い指と足の指 ( 短指症)
    • 外反変形（骨/関節の遠位部分の外側への曲がり）を伴う幅広の親指および/または幅広の母趾（母趾）
    • 手には 1 つの手のひら屈曲ひだがある

      目の欠陥

      • 目の位置が不均一で、目が交差している場合（斜視）、または間隔が広い場合（過視症）があります。
      • 顔の解剖学的構造の異常による視覚障害。外眼筋の機械的破壊を引き起こし、 斜視（寄り目）を引き起こします。
      • 涙管狭窄症（涙管が狭くなる）
      • まぶたの垂れ下がり（眼瞼下垂）
      • 斜め下まぶたの亀裂（上まぶたと下まぶたの分離）
      • 近視（近視）
      • 目頭ひだ（目頭を覆う上まぶたの皮膚のひだ）
      • 眼瞼包茎（まぶたのサイズが小さくなった両側性眼瞼下垂）
      • 視神経萎縮
      • 不応性エラー

        耳、鼻、口の欠陥

        • 小さくて低い位置にある耳は、わずかに後方に向いていて、突出した（膨らんだ）耳介を持っています。
        • くちばしのある鼻 (先端がわずかに下向きに曲がっている)、中心からわずかにずれており、中隔の偏位があります。
        • エナメル質形成不全（不完全な形成によるエナメル質の薄さ）、過剰歯（余分な歯）、ピン歯（小さくて異常な形の歯）などの歯の異常に関連した不正咬合
        • 高いアーチ状の口蓋裂

          あまり一般的ではないエラー

          • 低身長
          • 脊椎固定術
          • 先天性心臓疾患
          • 言語の問題
          • 肛門閉鎖症（直腸の変形）
          • 停留精巣（停留精巣）
          • 腎臓（腎臓）の異常
          • パーソナリティ障害
          • 鎖骨（鎖骨）の先天性仮性関節症– 参考文献。博士。ジリ・チョミアク、整形外科。病院 1. カレル大学医学部およびブロフカ病院、プラハ、チェコ共和国
            セスレ・ショッツェン症候群

            原因

            頭蓋骨癒合症

            頭蓋骨は、頭蓋底（後頭骨）、顔（前頭骨）、頭頂部（頭頂骨）と側頭骨（側頭骨）の 3 つの主要な部分で構成されています。ほとんどの頭蓋骨は、出生前に永久的に所定の位置に配置されます。ただし、側頭骨と頭頂骨は開いたままの縫合糸で分離されているため、出生時に頭の形状がわずかに変化する可能性があります。頭蓋縫合は、脳の成長が完了した後、出生後最初の数年以内に最終的に閉じます。 SCS 患者では、前頭骨と頭頂骨を隔てる冠状縫合糸が早期に閉じる ( 頭蓋骨癒合症) ことがあり、場合によっては出生前に閉じることもあります。冠状縫合糸が非対称に、または片側で閉じると、顔と額が左右で不均一に形成されます。 SCS 患者は、脳が頭蓋骨よりも早く成長するため、頭蓋内圧 (ICP) が上昇し、脳の成長に対応するために頭頂部および/または額が外側に膨らむため、尖った塔状の頭をしています。顔、特に目と頬の部分がでこぼこして見え、額が広く高く見えます。額が異常なため、正常な顔の特徴が発達する余地が少なくなります。これにより、眼窩が浅くなり、頬骨が平らになります。眼窩が浅いため、目がより突出または目立つようになり、通常よりも目が互いに離れやすくなります（過視症）。眼窩、頬骨、下顎が未発達なため、顔が平らに見えます。さらに、目がわずかに下に傾いていることと、まぶたが垂れ下がっていること（眼瞼下垂）が、顔全体の凹凸の原因となります。

            セスレ・ショッツェン症候群

            遺伝学

            SCS は通常、常染色体優性形質として遺伝します。しかし、時折、7p21 (SCS の原因となる遺伝子座を含む染色体) の微小欠失を持つ小児が新たな異常を発症し、通常は重大な神経学的異常を示すことがあります。親の年齢の増加は、新たな突然変異や異常の発生に影響を与える可能性があります。連鎖解析と染色体再構成の結果、SCSの原因は染色体7p21上のTWIST遺伝子（ツイスト転写因子遺伝子）の変異であることが判明した。 TWIST 遺伝子は、頭蓋管形成中の頭部間葉の発達を制御する基本的なヘリックス ループ ヘリックス (b-HLH) 転写因子をコードします。 SCS 患者では、タンパク質の b-HLH ドメインに影響を与える 35 を超える異なる TWIST 変異が確認されています。変異には、b-HLH ドメインを切断または破壊するミスセンス、ナンセンス、およびフレームシフト欠失/挿入変異が含まれます。 SCS 患者のほとんどは、TWIST 遺伝子をコードする領域を含む 7p21 領域に単一の大きな欠失を持っています。ジョンズ・ホプキンス児童センターの科学者たちは、SCS の原因となる遺伝子を探すために、マウスに対する影響を理由に TWIST 遺伝子の研究を開始しました。マウスのTWIST遺伝子は、顔、頭、手、足の筋肉と骨格の発達に機能します。 TWIST遺伝子の両方のコピーを欠損したマウスは出生前に自然流産し、手足や頭の異常な欠損や神経管の適切な閉鎖不全などの重度の変形を示した。しかし、機能しないTWIST遺伝子のコピーを1つだけ持つマウスは生き残った。さらなる調査により、これらのマウスにはSCSで見られるものと同様の軽度の頭蓋骨、手、足の欠損しかないことが明らかになりました。マウスTWIST遺伝子は、マウスの第12染色体上に位置しており、これはヒトの第7染色体の短腕に相当します。この情報をもとに、科学者たちはヒト 7 番染色体の短腕にあるヒト TWIST 遺伝子の単離とマッピングを開始しました。彼らは、ヒトのTWIST遺伝子が、SCS患者に欠如しているのと同じ領域にあることを示した。ヒト TWIST 遺伝子のさまざまな変異を検索することにより、SCS 患者で 5 つの異なるタイプの変異が発見されました。これらの変異はいずれもSCSに罹患していない正常な人には見られなかったため、TWIST遺伝子がSCS1の原因物質であると結論付けるのに十分な証拠となった。研究者らはまた、ショウジョウバエ（ショウジョウバエ）のTWIST遺伝子を調べて、その機能を調べた。彼らは、結合した2つのTWISTタンパク質分子の存在下で、TWIST遺伝子がDNA転写因子として機能すること、つまりTWIST遺伝子が特定の位置でDNA二重らせんに結合して、どの遺伝子が「オン」または活性化されるかを制御することを発見した。 TWIST遺伝子で確認された変異の大部分は、タンパク質のDNAへの結合を破壊し、胎児の発育中に通常オンになる他の遺伝子の活性化を妨げます。

            診断

            出生前診断

            ハイリスク妊娠におけるサエスレ・ショッツェン症候群の出生前診断は可能ですが、非常にまれであり、実行されることはほとんどありません。さらに、これは、病気の原因となる突然変異が家族のゲノム内ですでに特定されている場合にのみ可能です。出生前検査を実行するために使用できるいくつかの異なる技術があります。出生前検査は通常、羊水穿刺を使用して胎児の細胞から DNA を抽出して、15 ～ 18 週頃に行われます。出生前検査は、胎児の細胞から DNA を抽出する絨毛膜絨毛サンプリング (CVS) を使用して、10 ～ 12 週目に行うこともできます。最近、頭蓋縫合糸の未熟な癒合による胎児の頭蓋異常を検出するための超音波装置の使用への関心が高まっています。

            臨床診断

            SCS の全体的な診断は主に、形態異常検査 (構造的欠陥の評価) および放射線学的評価 (X 線、MRI、および CT スキャン) に基づく臨床所見および観察に基づいています。 SCS の臨床診断は通常、次の特徴の存在に基づいて行われます。

            • 頭蓋骨癒合症
              • ほとんどの場合、冠状縫合糸の早期癒合が原因で発生しますが、他の縫合糸が原因で起こる可能性もあります。
              • 頭蓋骨癒合症は通常、奇妙な頭蓋骨の形状（短頭症 [短くて広い] や頭蓋症 [円錐形]）と関連しています。
              • 人が SCS であるかどうかを判断するとき、医師は患者の頭蓋骨を検査し、頭蓋骨の形状に基づいて早期癒合が発生しているかどうかを判断できます。
            • 生え際が低い、顔の非対称、眼瞼下垂（まぶたが垂れ下がる）、斜視（寄り目/斜視）
            • 顕著に膨らんだ耳介を持つ小さな耳
            • 外反母趾（外反母趾）、短くて部分的に水かきのある指、三角母趾骨端（親指）、重複した母趾末節骨などの四肢の異常

              分子・遺伝子診断

              SCS の臨床診断は、配列分析、欠失/重複分析、細胞遺伝学/FISH 分析などの DNA 分析を使用して、TWIST1 遺伝子 (変異が SCS を引き起こすことが知られている唯一の遺伝子) の変異を検査することによって検証できます。エクソン 1 (TWIST1 コード領域) の配列分析は、TWIST1 遺伝子の変異の頻度を検出する良い方法です。これらの変異には、ナンセンス、ミスセンス、スプライス部位変異、および遺伝子内の欠失/挿入が含まれます。欠失/重複解析により、配列解析では容易に検出できない TWIST1 遺伝子の変異が特定されます。一般的な方法には、PCR、多重ライゲーション依存性プローブ増幅 (MLPA)、および染色体マイクロアレイ (CMA) が含まれます。細胞遺伝学的/FISH分析では、蛍光標識されたDNAマーカーを変性染色体に付着させ、蛍光照明下で検査することで、7p21が関与する転座または逆位によって引き起こされる突然変異を明らかにします。時折、SCS 患者には、7p21 に関わる染色体の転座、逆位、または環状染色体7 が発生し、その結果、発育遅延の増加などの異常な所見が生じます。 SCS 患者は通常、正常な脳機能を持ち、知的障害はほとんどありません。したがって、SCS と精神遅滞の両方を患っている人は、TWIST1 遺伝子をより注意深く検査する必要があります。これは、SCS の正常な特徴ではないためです。細胞遺伝学的検査および直接遺伝子検査も、遺伝子/染色体の欠陥を調査するために使用できます。細胞遺伝学的検査は、蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) および/または比較ゲノム ハイブリダイゼーション (CGH) を使用して、染色体または染色体セグメントの増加または損失を検出する染色体の検査です。直接遺伝子検査では、血液、毛髪、皮膚、羊水、またはその他の組織を使用して遺伝的疾患を検出します。直接遺伝子検査では、血液の TWIST1 遺伝子の変異を検査することで、その人が SCS に罹患しているかどうかを判定できます。

              鑑別診断（誤った状態が多い）

              最近まで、専門家の間では、患者が SCS、クルーゾン症候群、孤立性頭蓋骨癒合症、または別の疾患に罹患しているかどうかについて意見が異なることがよくありました。症状が非常に密接に関連しており、文字通りそれらすべてを区別する方法がなかったためです。しかし、現在では、各疾患でどの遺伝子が変異しているかに応じて区別できるため、より確定的な診断を可能にする直接遺伝子検査が行われています。以下は、SCS とよく混同されたり診断されたりする症状、その症状の一部、およびそれぞれに含まれる変異遺伝子のリストです。

              病気/状態 症状 変異した遺伝子
              SCS 広くセットされた目、深い髪の生え際、垂れ目、指間水かき、変形した耳、寄り目、下向きの眼瞼裂 ツイスト1
              ロビノウ・ソラウフ症候群 間隔の広い目、中隔の湾曲、後部の平らな頭蓋骨、変形した耳、寄り目、突き出た顎、末節骨の重複 ツイスト1
              ムエンケ症候群 広くセットされた目、拡大された頭、難聴、平らな頬、低いセットの耳 FGFR3
              クルーゾン症候群 広い目、狭い頭、難聴、突き出た目、くちばしのある鼻、低い位置の耳、斜視、突出した顎、短い上腕骨と大腿骨 FGFR2 & FGFR3
              ファイファー症候群 大きく開いた目、未発達の顎、くちばしの鼻、難聴、突き出た目 FGFR1 & FGFR2
              アペール症候群 広くセットされた目、突出した額、平らな後頭蓋骨、突出した目、低くセットされた耳、平らまたは凹面の顔、短い親指と水かきのある足 FGFR2
              孤立した片側冠状癒合症 唯一の変形は縫合糸の早期癒合です。未治療のまま放置すると、SCSと同様の顔面非対称を引き起こす可能性があります。 FGFR (任意)
              ボーラー・ジェロルド症候群(BGS) 短くて広い頭、突き出た目、平らな額、変状皮症、部位の数が減少した橈骨変形、親指と橈骨の未発達または欠如、および成長遅延 REQL4

              処理

              SCS に起因する身体的異常は通常は軽度であり、外科的介入はほとんどまたはまったく必要ありません。 SCS の最も一般的な症状の 1 つは、短い (短指症)、水かきのある指、および幅の広い足の指 (合指症) の発症です。これらの特徴は手や足の機能に問題を引き起こすものではないため、患者が要求しない限り、異常を修正するために医療介入は必要ありません。指の靱帯が指の付け根に影響を及ぼし、小児期の手の成長の遅れを引き起こす可能性がありますが、これが機能障害の原因となることはありません。 SCS 患者は、足の指の端の骨が重複するため、足の指が幅広になることがあります。これは足の親指で特に顕著ですが、足の全体的な機能に悪影響を与えるものではないため、外科的介入は必要ありません。このような足指の異常がある人は、普通に歩き、普通の靴を履くことができます。より重篤な場合には、頻繁な手術と発生期間中の臨床モニタリングが必要です。非対称の片側冠状癒合症で生まれた子供は、頭蓋内圧の上昇を防ぎ、進行性の顔面非対称性を防ぐために、生後1年以内に頭蓋形成術を受ける必要があります。頭蓋形成術は、早期に癒合した頭蓋骨を矯正する外科手術です。この手術は、骨と縫合糸を再構築および再配置して、可能な限り正常な成長を促進するように設計されています。頭蓋形成術は継続的な成長のために必要であり、2 つの主な理由から重要です。まず第一に、頭蓋骨は出生後の成長する脳に対応できなければなりませんが、縫合糸が癒合している限り頭蓋骨は脳ほど早く成長しないため、対応できません。これにより、脳周囲の圧力が上昇し、脳の成長が阻害され、治療しなければ最終的には死に至る重大な問題が発生します。第二に、美容上の理由から頭蓋形成術が必要になる場合があります。これは特に、顔面と頭蓋骨の再建手術を必要とする非対称の片側冠状癒合症の人に当てはまります。頭蓋形成術を行わなかった場合、特に片側の冠状癒合症のある人では、顔の非対称性は時間の経過とともに悪化するだけであるため、できるだけ早く頭蓋形成術を行う必要があります。視力に問題がある人には手術が必要になる場合もあります。視力の問題は通常、顔の骨格構造の異常による眼窩と頭蓋骨のスペース不足が原因で発生します。スペースの減少は、涙管の異常または欠如や神経損傷を引き起こす可能性もあります。 弱視（怠け目）を防ぐために、頭蓋骨のスペースを増やし、涙管の狭窄を矯正し、まぶたの眼瞼下垂を矯正するには、通常、再建手術が必要です。呼吸困難、歯の位置のずれ、嚥下困難を矯正するために、幼児期に顔面中央部の手術が必要になる場合もあります。口蓋裂も外科的に矯正され、鼓膜切開チューブの使用が必要になる場合もあります。顔の発達が完了した後、必要に応じて顎矯正および/または歯列矯正の治療を受けます。難聴は SCS に関連していることが多いため、小児期を通じて聴覚検査を継続することが推奨されます。頭蓋再建手術後、頭蓋骨が所定の位置に落ち着くまで、小児は成型ヘルメットまたはその他の頭部保護具の着用が求められる場合があります。これは通常約 3 か月続きますが、子供の年齢と症状の重症度によって異なります。回復後、SCS 患者は見た目も行動も完全に正常なので、誰も自分が SCS であることさえわかりません。

              疫学

              SCS は最も一般的な頭蓋骨癒合症症候群であり、25,000 ～ 50,000 人に 1 人が罹患しています。これはすべての人種および民族グループで発生し、男性と女性に平等に影響を及ぼします。親が SCS 遺伝子変異のコピーを持っている場合、その子供もその遺伝子変異のコピーを持っている可能性が 50% あり、その場合、子供は SCS の兆候を示す場合と示さない場合があります。また、子供が遺伝子の機能コピーを 2 つ持っているため、SCS にならない可能性も 50% あります。両親が 1 コピーの SCS 遺伝子変異を持っている場合、子供が 2 コピーの遺伝子変異を持つ可能性は 25% あります (そのため、子供は重度の SCS を発症することになります)。 （したがって、それは完全に正常です）、そして子供が遺伝子変異のコピーを1つと正常なコピーを1つ持つ可能性は50％です（したがって、子供はSCSを示すかもしれないし、示さないかもしれません）。まれに、正常な 2 人の親が、新規突然変異により SCS を患う子供を産むことがあります。新規変異の正確な原因は不明ですが、妊娠中に両親がしたこと、しなかったこととは無関係であるようです。新規変異によるSCSは非常にまれであるため、過去の症例の割合は不明です。

              話

              1931年、ノルウェーの精神科医ホーコン・サエスレは、母親と2人の娘の間に似たような特徴があると述べました。彼らは皆、長くて不均一な顔の特徴、低い髪の生え際、短い指、そして第2指と第3指の間、および第2指と第3指と第4指の間に水かきを持っていました。 1 年後の 1932 年、ドイツの精神科医 F. チョッツェンは、ある父親とその 2 人の息子が母親と娘たちとよく似た特徴を持ち、難聴、低身長、軽度の精神遅滞を持っていたと報告しました。したがって、 サエスレ・ショッツェン症候群という名前は、2 人の科学者がお互いの事前知識なしにこの状態を別々に説明したことに由来しています。

              別の名前

              • 先端合指症 III
              • 先端合指症III型
              • 先端頭蓋症、頭蓋骨の非対称性、軽度の合指症
              • ACS3
              • チョッツェン症候群
              • ACSⅢ
              • 過テロリズムを伴う頭蓋顔面骨形成不全症
              • SCS

                • アンダーソン、ピーター。 「ヘッドライン頭蓋顔面サポート」（PDF）。 2012 年 6 月 30 日のオリジナル (PDF) からアーカイブ。2012 年 11 月 27 日閲覧。
                • Clauser L、Galie M.「サエトレ・ショッツェン症候群」(PDF)。オーファネット。 2012 年 10 月 28 日に取得。
                • 「セトレ・ショッツェン症候群」。ボストン小児病院。 2012 年 11 月 28 日に取得。