神経線維腫 - Medipedia

種類

神経線維腫は、皮膚神経線維腫と叢状神経線維腫の 2 つの広いカテゴリーに分類されています。皮膚神経線維腫は単一の末梢神経と関連していますが、叢状神経線維腫は複数の神経束と関連しています。世界保健機関の分類システムによれば、皮膚および叢状神経線維腫はグレード I 腫瘍であり、治療がより困難であり、悪性腫瘍に変化する可能性があります。皮膚神経線維腫が悪性化することはありません。

皮膚神経線維腫

解剖学

皮膚神経線維腫（皮膚神経線維腫とも呼ばれる）は、皮膚の神経に由来します。神経線維腫には 3 つのタイプがあります。

離散性皮膚神経線維腫: 皮膚上に固定または有茎性の塊があり、柔らかいというよりは肉質で、サイズはさまざまです。
離散性皮下神経線維腫: 皮下に存在し、皮膚の隆起のように見え、時には圧痛を伴うことがあります。
深部結節性神経線維腫: 真皮の下の組織や器官に影響を及ぼしますが、その他の点では皮膚および皮下の神経線維腫に似ています。

発症年齢

皮膚神経線維腫は通常 10 代に発症し、思春期の開始と関連していることがよくあります。成長には限界がありますが、成人になるまでその数とサイズは増加し続けます。

医学的合併症

皮膚神経線維腫は、刺すような痛み、かゆみ、痛み、外観の損傷を引き起こす可能性があります。悪性転換の証拠は見つかりませんでした。

叢状神経線維腫

解剖学

叢状神経線維腫は、皮膚の神経または他の内部神経束から増殖することがあり、非常に大きくなる場合があります。内叢状神経線維腫は複数の組織層に広がっており、除去しようとすると健康な組織や器官に損傷を与えるため、完全に除去するのは非常に困難です。

発症年齢

叢状神経線維腫は人生の早い段階で発生し、先天的欠陥と考えられています。

医学的合併症

叢状神経線維腫は、外観の損傷、神経学的およびその他の臨床的欠陥を引き起こす可能性があります。叢状神経線維腫は、特定の領域に発生すると、重篤な臨床合併症を引き起こす可能性があります。叢状神経線維腫の約 10% は悪性末梢神経鞘腫瘍に変化します。神経線維腫からの悪性腫瘍の形成は、非髄鞘形成シュワン細胞におけるCDKN2AまたはTP53 遺伝子の発現の喪失と関連しており、 NF1 遺伝子の両対立遺伝子の不活化も示します。

原因

このセクションでは、神経線維腫の腫瘍形成について、遺伝学、細胞シグナル伝達、組織学、および細胞周期の観点から説明します。

ニューロフィブロミン 1 遺伝子

NF1 遺伝子は、 350 kb のゲノムデータにわたる 60 個のエクソンで構成され、染色体領域 17qll.2 をコードします。この遺伝子は、コード遺伝子内に 3 つの選択的にスプライスされたエクソン (9a、23a、および 48a) を含む 2,818 個のアミノ酸からなる 220 ～ 250 KDa の大きな細胞質タンパク質であるニューロフィブロミンをコードします。ニューロフィブロミンの機能部分は、GAP または GTPase 活性化タンパク質です。 GAP は、活性型 GTP 結合型 RAS から不活性型 GDP 結合型への変換を促進し、RAS を不活性化し、RAS を介した成長シグナル伝達を減少させます。 RAS 制御の喪失は、RAF、ERK1/2、PI3K、PAK、mTOR-S6 キナーゼなどの他のシグナル伝達経路の活性の増加につながります。このように下流の RAS シグナル伝達経路の活性が増加すると、細胞の増殖と生存が増加するために連携する可能性があります。 NF1やTP53など、細胞増殖を調節するタンパク質をコードする遺伝子は、腫瘍抑制遺伝子と呼ばれます。ニューロフィブロミンには、RAS 活性を調節する能力に加えて、他の成長調節特性もありますが、これらの他の機能は現在ほとんど理解されていません。

シュワン細胞

シュワン細胞には、有髄化細胞と非有髄化細胞の 2 種類があります。有髄化シュワン細胞は末梢神経系（PNS）の大径（>1ミクロン）軸索をミエリンで覆うのに対し、非有髄シュワン細胞は細胞質突起とともにPNSの小径軸索をカプセル化します。非髄鞘形成シュワン細胞は、神経線維腫の腫瘍要素です。この非髄鞘形成シュワン細胞と軸索の集合体は、Remak 束と呼ばれます。非髄鞘形成シュワン細胞は神経線維腫の起源ですが、神経線維腫の発生の初期段階でシュワン細胞前駆体にこの形質転換を受けやすくする変異が発生します。変異した非髄鞘形成シュワン細胞は、正常な Remak バンドルを形成しません。代わりに、標的軸索を適切に取り囲んで分離することができません。両方のシュワン細胞型が NF1 遺伝子の両対立遺伝子の不活化を示している場合、なぜ非髄鞘形成細胞型のみが神経線維腫を引き起こすのかは現在不明です。

腫瘍抑制機能の喪失

神経線維腫は、NF1 遺伝子の不活性型のみを発現する非髄鞘形成シュワン細胞から発生し、その結果、機能的なニューロフィブロミンの発現が完全に失われます。欠損対立遺伝子は遺伝する可能性がありますが、神経線維腫が形成される前にヘテロ接合性の喪失 (LOH) が起こらなければなりません。これは「ツーヒット仮説」と呼ばれます。この LOH は、酸化的 DNA 損傷など、他の細胞に突然変異を引き起こすのと同じメカニズムを通じて発生します。非有髄シュワン細胞は、NF1 遺伝子の不活化を受けると、急速に増殖し始めます。この状態は過形成と呼ばれ、正常レベルを超えた細胞増殖です。しかし、無髄シュワン細胞の数が増加しているにもかかわらず、神経線維腫はまだ存在していません。神経線維腫が発生するには、NF1 遺伝子に対してヘテロ接合性の細胞が補充されなければなりません。増殖中の非髄鞘形成シュワン細胞は、KITリガンドなどの化学誘引物質やヘパリン結合成長因子ミッドカインなどの血管新生因子を分泌するとの仮説が立てられている。これらの化学物質は、NF1 遺伝子のヘテロ接合であるさまざまなタイプの細胞の、無髄化シュワン細胞によって生じた過形成病変への遊走を促進します。これらの細胞タイプには、線維芽細胞、神経周囲細胞、内皮細胞、およびマスト細胞が含まれます。その後、マスト細胞は、発生中の腫瘍の微小環境を変化させ、神経線維腫の形成を引き起こすマイトジェンまたは生存因子を分泌します。真皮神経線維腫と叢状神経線維腫は発生の後期段階で異なりますが、現時点では詳細はまだ不明です。

診断

タンパク質黒色腫阻害活性を調べる血液検査は、神経線維腫を検出するために使用できます。

治療法

皮膚神経線維腫

皮膚神経線維腫は、一般に数が非常に多く、危険ではないため、痛みや外観を損なう場合を除き、通常は外科的に除去されません。真皮神経線維腫の除去には CO2 レーザーが使用されました。 Ostertagらは、多発性皮膚神経線維腫の治療のためのCO2レーザー治療後の肥厚性瘢痕と題された論文で、レーザー治療について：「神経線維腫症の皮膚症状の治療を決定する際には、美容上の外観の損傷が最も重要な考慮事項です。広範囲にわたる神経線維腫の患者を[a] CO2 レーザーで治療することが依然として最良の選択です。ただし、治験を行うことを強くお勧めします。」治療は、処置の有効性を評価し、結果として生じる瘢痕が許容可能な妥協であるかどうかを判断するために実行される必要があります。」

叢状神経線維腫

手術

2002 年以来、叢状神経線維腫の主な治療選択肢は手術となっています。叢状神経線維腫は大きく、組織境界を横切る可能性があるため、除去が困難です。ただし、痛みに加えて、悪性転換の可能性があるため、叢状神経線維腫を切除することもあります。次の例は、叢状神経線維腫がどこにでも発生する可能性があり、外科的切除を複雑にする可能性があることを示しています。

6 歳の男性の足にある大きな叢状神経線維腫。著者らは、「私たちの症例は、腓骨神経の皮枝と深部枝の両方が影響を受け、脚に痛みやしびれを引き起こし、腓骨筋の質量増加による悪性転移の可能性があったため、手術を受けた」と述べている。著者らは次のようにも述べています：「しかし、腫瘍が周囲の軟組織に浸潤しているため、完全な切除は非常に困難です。
左心室の神経線維腫。神経線維腫が除去され、患者の僧帽弁を交換する必要がありました。
NF1 を患う 14 歳の少女は、まれな部位である膀胱に関与する神経線維腫と診断されました。

放射線

叢状神経線維腫が悪性転換すると、放射線療法と化学療法を治療に使用できます。しかし、放射線は実際に悪性転換を促進する可能性があるという懸念から、叢状神経線維腫の治療には一般に使用されません。放射線療法に続発して神経線維腫によって神経鞘腫が誘発されたという文書化された症例さえあります。

薬

ACE 阻害剤は、神経線維腫の新しい治療法として提案されています。 ACE阻害剤は現在、高血圧やうっ血性心不全の治療、心筋梗塞後のリモデリングや再梗塞の予防、糖尿病性腎症やその他の腎臓病の軽減に使用されています。 ACE阻害剤は、腫瘍の発生に影響を与えることが示されている成長因子であるTGF-βを間接的にダウンレギュレートすることによって作用します。

効果なし

ピルフェニドンは線維芽細胞の成長を阻害します。研究では、対照と比べて改善が見られませんでした。ティピファルニブ (薬剤 R115777 としても知られています) は、RAS の活性化を阻害します。この薬剤は、キナーゼ経路が過剰活性になる前の翻訳後修飾段階で Ras キナーゼを阻害するファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤です。第 1 相臨床試験は無事に合格しましたが、対照と比べて改善が見られなかったため、第 2 相臨床試験では中断されました (NCT00029354)。

研究

神経線維腫に対して研究されている多くの薬物療法は、さまざまな研究段階にあります。これらが神経線維腫の治療に実行可能な選択肢であるかどうかを判断するには、さらに時間が必要となるでしょう。エルロチニブとシロリムスの併用は、低悪性度神経膠腫の治療のために研究されています。初期の研究では、c-kit に含まれるイマチニブのチロシンキナーゼ阻害特性が叢状神経線維腫の治療に使用できることが示されています。ペグインターフェロンアルファ-2b は、叢状神経線維腫の治療のために研究されています。シロリムスは、抗真菌薬として開発された抗生物質です。 mTORシグナル伝達経路を阻害します。叢状神経線維腫の治療のために研究されています。ソラフェニブは、切除不能な叢状神経線維腫および低悪性度星状細胞腫の治療のために研究されています。インビトロでは、トラニラストは神経線維腫細胞の増殖を阻害します。ニューロフィブロミン-1 遺伝子の遺伝子治療は、変異によって可能になる病気の蓄積を防ぐための究極の解決策です。適切な NF1 腫瘍モデルがなかったため、2006 年まで NF1 腫瘍の治療法はテストされていませんでした。

情報源

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