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肝性脳症

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兆候と症状

最も軽度の肝性脳症は臨床的に認識するのが困難ですが、神経心理学的検査によって検出できます。それは、物忘れ、 混乱しやすさ、イライラとして経験されます。肝性脳症の第 1 段階は、逆転した睡眠覚醒パターン (日中に眠り、夜に起きる) を特徴とします。第二段階は無気力と性格の変化を特徴とします。第 3 段階は混乱が悪化するのが特徴です。第 4 段階は昏睡状態への進行を特徴とします。より重度の肝性脳症では、意識レベルが低下し、無気力から眠気、そして最終的には昏睡状態に陥ります。中間段階では、四肢の特徴的なぎくしゃくした動きが観察されます（ アステリクシス、その羽ばたきの特徴から「肝葉」）。これは傾眠が悪化すると消えます。見当識障害や健忘症が起こり、抑制されない行動が起こることもあります。第 3 段階では、神経学的検査によりクローヌスとバビンスキー徴候陽性が明らかになる場合があります。昏睡と発作は最も進行した段階を表します。脳浮腫（脳組織の腫れ）は死につながります。脳症は、肝不全の他の症状や兆候とともに起こることがよくあります。これらには、黄疸（皮膚や白目が黄色くなる）、腹水（腹腔内の体液の蓄積）、末梢浮腫（皮膚内の体液の蓄積による脚の腫れ）などが含まれる場合があります。腱反射が誇張され、足底反射が異常になる可能性があります。つまり、重度の脳症では屈曲ではなく伸展になります（バビンスキー徴候）。特殊な臭い（肝肝炎）が検出される場合があります。

原因

少数のケースでは、脳症は肝不全によって直接引き起こされます。これは急性肝不全で発生する可能性が高くなります。より一般的には、特に慢性肝疾患では、肝性脳症は別の原因によって引き起こされ、これらの引き金を特定することは、エピソードを効果的に治療するために重要である可能性があります。

入力。 原因
過剰
窒素貨物		 大量のタンパク質の摂取、食道静脈瘤などによる消化管出血（血液には腸から吸収されるタンパク質が豊富に含まれています）、 腎不全（尿素などの窒素性老廃物を排泄できない）、便秘
電解質または代謝障害 低ナトリウム血症(血液中のナトリウム濃度の低下) と低カリウム血症(カリウムの濃度低下) – どちらも、腹水の治療によく使用される利尿剤を服用したときによく起こります。また、アルカローシス（酸性度の低下）、低酸素症（酸素レベルの不足）、脱水症も伴います。
薬と投薬 ベンゾジアゼピンなどのうつ薬（アルコール離脱や不安を抑えるためによく使用されます）、麻薬（鎮痛剤または乱用薬物として使用されます）、抗精神病薬、アルコール中毒
感染 肺炎、尿路感染症、自然発生性細菌性腹膜炎、その他の感染症
他の 手術、 肝疾患の進行、肝障害のさらなる原因（例：アルコール性肝炎、 A型肝炎）
未知 20 ～ 30% のケースでは、発作の明確な原因が見つからない

肝性脳症は、経頸静脈肝内門脈大循環シャント (TIPS) の留置後に発生することもあります。これは、難治性腹水、食道静脈瘤からの出血、および肝症候群の治療に使用されます。 TIPS関連脳症は症例の約30％で発生し、過去に脳症のエピソードがある人、高齢者、女性、アルコール以外の原因による肝疾患のある人ではリスクが高くなります。

病因

肝機能障害や門脈大循環シャントが脳症を引き起こす理由については、いくつかの説明があります。健康な被験者では、食物から腸内細菌によって形成される腸からの窒素含有化合物は、門脈を介して肝臓に輸送され、そこで 80 ～ 90% が尿素回路を介して代謝されるか、および/またはすぐに排泄されます。このプロセスは、肝性脳症のすべてのサブタイプで中断されます。これは、肝細胞（肝細胞）が老廃物を代謝できないため、または門脈血液が側副循環または医学的に操作されたシャントを介して肝臓を迂回するためです。窒素を含む老廃物は体循環に蓄積します（そのため、古い用語は「門脈体大脳症」と呼ばれています）。最も重要な老廃物はアンモニア (NH3) です。この小さな分子は血液脳関門を通過し、大脳皮質の 30% を占める脳内の細胞集団であるアストロサイトによって取り込まれて代謝されます。星状細胞は、グルタミン酸からグルタミンを合成する際にアンモニアを使用します。グルタミン濃度の増加により、アストロサイト内の浸透圧が増加し、アストロサイトが腫れます。抑制性γ-アミノ酪酸 (GABA) システムの活性が増加し、他の脳細胞へのエネルギー供給が減少します。これは「細胞傷害性」タイプの脳浮腫の一例と考えることができます。アンモニアの中心的な役割を支持する多くの研究にもかかわらず、アンモニアレベルは脳症の重症度と必ずしも相関しているわけではありません。これは、血清濃度が比較的低い重篤な症状を持つ人々では、すでにより多くのアンモニアが脳に吸収されていることを意味すると考えられています。肝性脳症に関与する他の老廃物には、メルカプタン（チオール基を含む物質）、短鎖脂肪酸、フェノールなどがあります。肝性脳症では他の多くの異常が報告されていますが、それらの病態に対する相対的な寄与は不明です。グルタミン酸トランスポーター遺伝子 (特に EAAT 2) の発現喪失は、急性肝不全に起因すると考えられています。ベンゾジアゼピン様化合物は、GABA 神経伝達系の異常と同様に、高濃度で検出されています。芳香族アミノ酸 (フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン) と分枝鎖アミノ酸 (ロイシン、イソロイシン、バリン) の間の不均衡が報告されています。これは、偽の神経伝達物質 (オクトパミンや 2-ヒドロキシフェネチルアミンなど) の形成につながります。セロトニン系の調節不全も報告されています。亜鉛の減少とマンガンの蓄積が影響している可能性があります。体の他の場所で炎症が起こると、サイトカインや細菌性リポ多糖のアストロサイトへの作用によって脳症が引き起こされる可能性があります。

診断

調査

肝性脳症の診断は、肝疾患（A型およびC型）または門脈体循環シャント（B型）が確認された場合にのみ行うことができます。これは、症状が他の脳症の症状と似ているためです。鑑別するには、肝疾患を示唆する異常な肝機能検査および/または超音波検査が必要であり、理想的には肝生検が必要です。肝性脳症の症状は、脳出血や発作（どちらも慢性肝疾患でより一般的です）などの他の症状によって引き起こされることもあります。出血を除外するために脳の CT スキャンが必要な場合があり、発作活動が疑われる場合は脳波検査 (EEG) 検査が実行されることがあります。あまり一般的ではない脳症模倣症には、 髄膜炎、 脳炎、ウェルニッケ脳症、 ウィルソン病などがあります。これらは臨床的根拠に基づいて疑われ、検査によって確認できます。混乱や昏睡の他の原因が除外されれば、肝性脳症の診断は臨床的になります。それらを完全に診断したり除外したりできる検査はありません。血清アンモニア濃度は 90% の人で上昇していますが、すべての高アンモニア血症 (高アンモニア濃度) が脳症に関連しているわけではありません。脳の CT スキャンでは通常、脳浮腫が見られるステージ IV 脳症を除いて異常は示されません。磁気共鳴画像法 (MRI) などの他の画像化技術は、異常を示す可能性はありますが、現時点では有用とは考えられていません。脳波検査では、最小限の HE が存在する場合でも、ステージ 0 では明らかな異常は示されません。ステージ I、II、III では、前頭葉に 5 Hz で振動する三相波があり、ステージ IV では、ゆっくりとしたデルタ波の活動があります。ただし、EEG の変化は、肝性脳症と他の疾患を区別するのに役立つほど典型的ではありません。脳症と診断されると、根本的な原因（上記の「原因」にリストされているもの）を除外する試みが行われます。これには血液検査（尿素と電解質、全血球計算、肝機能検査）が必要で、通常は胸部X線検査と尿検査が行われます。腹水の場合、自然発生的な細菌性腹膜炎（SBP）を検出するために、診断用穿刺（針で体液のサンプルを採取する）が必要になる場合があります。

分類

ウエストヘブンの基準

肝性脳症の重症度は、ウェストヘブン基準を使用して等級付けされます。これは、自律性の障害の程度、意識、知的機能、行動、治療への依存の変化に基づいています。

  • グレード 1 – 軽微な意識の欠如。多幸感または恐怖。注意力の持続時間が短縮される。加算または減算時のパフォーマンスの低下
  • グレード 2 – 無気力または無関心。時間や場所に対する見当識障害は最小限。微妙な性格の変化。不適切な行為
  • グレード 3 – 傾眠から半昏睡状態だが、言葉による刺激には反応する。混乱;ひどい見当識障害
  • クラス 4 – 昏睡状態

    種類

    肝性脳症の分類は、1998 年にウィーンで開催された世界消化器病学会で導入されました。この分類によれば、肝性脳症は、根本的な原因に応じて A 型、B 型、C 型に分類されます。

    • タイプ A (=急性) は、急性肝不全に関連する肝性脳症を示し、通常は脳浮腫を伴います。
    • タイプ B (= バイパス)は、関連する内因性肝疾患を伴わない門脈体循環シャントによって引き起こされます。
    • タイプ C (= 肝硬変) は肝硬変患者に発生します。このタイプは、エピソード性脳症、持続性脳症、軽度脳症に分けられます。

    最小脳症（MHE）という用語は、臨床的に明らかな認知機能障害を引き起こさないが、神経心理学的研究によって証明できる脳症として定義されます。軽微な脳症は生活の質を損ない、交通事故に巻き込まれるリスクを高めることが示されているため、これは依然として重要な発見である。

    最小HE

    軽度肝性脳症の診断には、定義上、神経心理学的検査が必要です。古いテストには、「数字接続テスト」A および B (ランダムに散在する 1 ～ 20 の数字を接続できる速度を測定する)、「ブロック設計テスト」および「数字記号テスト」が含まれます。 2009年、専門家委員会は、認知機能の複数の領域を測定することを目的とした一連の神経心理学的検査は、一般に個別の検査よりも信頼性が高く、機能状態とより強く相関する傾向があると結論付けた。この目的には、神経心理学的状態評価のための反復可能なバッテリー (RBANS) と PSE 症候群検査の両方を使用できます。 PSE 症候群テストはドイツで開発され、他のいくつかのヨーロッパ諸国で検証されており、番号接続テストなどの古い評価ツールを使用しています。

    処理

    重度の脳症（ステージ 3 および 4）を患っている人は、咽頭反射などの防御反射が低下しているため、気道閉塞のリスクがあります。これは呼吸停止につながる可能性があります。集中治療室などのより高度な治療レベルへの搬送が必要​​であり、生命を脅かす合併症（誤嚥や呼吸不全など）を防ぐために気道挿管が必要になることがよくあります。経鼻胃管を設置すると、栄養分や薬剤を安全に投与できます。肝性脳症の治療は、疑わしい根本原因 (A、B、または C 型)、および基礎原因の有無によって異なります。急性肝不全（A型）で脳症が発症した場合、たとえ軽度（グレード1～2）であっても、肝移植が必要となる可能性があり、専門センターへの紹介が推奨されます。 B 型肝性脳症は、TIPS 処置を受けた人に発生する可能性があります。ほとんどの場合、これは自然に、または以下で説明する医学的治療によって解決しますが、約 5% という少数の場合は、症状を解決するためにシャントの閉鎖が必要となります。 C型肝性脳症では、代替原因または根本原因の特定と治療が初期治療の焦点となります。根本的な原因としての感染の頻度を考慮すると、抗生物質は多くの場合、(正確な感染源と感染の種類が分からないまま) 経験的に投与されます。脳症のエピソードが効果的に治療されたら、肝臓移植の準備が必要かどうかについて決定を下す必要がある場合があります。

    ダイエット

    以前は、タンパク質を摂取すると、たとえ通常の量であっても、肝性脳症のリスクが高まると考えられていました。しかし、これは誤りであることが判明しました。さらに、慢性肝疾患を患う人の多くは栄養失調に陥り、安定した体重を維持するために十分なタンパク質を必要とします。したがって、十分なタンパク質とエネルギーを含む食事が推奨されます。分岐鎖アミノ酸の補給は、脳症やその他の肝硬変の合併症の改善を示しています。いくつかの研究では、プロバイオティクス（「健康な細菌」）を投与することの利点が示されています。

    ラクツロース/ラクチトール

    ラクツロースとラクチトールは、消化管から吸収されない二糖類です。これらは細菌によるアンモニアの生成を減らし、アンモニアをアンモニウムイオン（NH4+）に変換することで吸収されにくくし、腸内容物の腸管を通過するのを促進すると考えられています。 15〜30mlの用量を1日3回投与します。その結果、1 日あたり 3 ～ 5 回の軟便、または (状況によっては) 便の pH が 6.0 未満になると言われています。特に脳症が重篤な場合には、ラクツロースを浣腸によって投与することもあります。リン酸塩浣腸がより頻繁に使用されます。これにより、脳症の原因の1つである便秘が解消され、腸の活動が増加します。ラクツロースとラクチトールは肝性脳症の治療に有益であり、肝性脳症の患者の治療においてラクツロースがラクチトールよりも効果的であるとは考えられていません。ラクツロースとラクチトールの副作用には、 下痢、膨満感、膨満感、吐き気などの可能性があります。急性肝不全において、ラクツロースが有益であるかどうかは不明です。膨満という副作用が起こり、必要に応じて肝臓移植が妨げられる可能性があります。

    抗生物質

    再発性疾患のある人には、ラクツロースに加えて抗生物質リファキシミンが推奨される場合があります。これは、リファマイシンクラスの非吸収性抗生物質です。他の抗生物質と同様に作用すると考えられていますが、ネオマイシンやメトロニダゾールに伴う合併症はありません。ラクツロースの使用には長い歴史があり、コストが低いため、リファキシミンは一般に、ラクツロースの耐容性が低い場合または効果がない場合にのみ二次治療として使用されます。ラクツロースがリファキシミンに添加される場合、2 つの物質の組み合わせは、どちらかの成分単独よりも効果的である可能性があります。リファキシミンはラクツロースよりも高価ですが、その費用は脳症による入院の減少によって相殺される可能性があります。抗生物質のネオマイシンとメトロニダゾールは、肝性脳症の治療に使用される他の抗生物質です。それらが使用された理由は、アンモニアやその他の老廃物が腸内細菌によって生成および変換され、これらの細菌を殺すことでこれらの老廃物の生成が減少するという事実でした。ネオマイシンおよび類似のアミノグリコシド系抗生物質は注射で使用すると難聴や腎不全を引き起こす可能性があるため、腸での吸収が低いことからネオマイシンが選択されました。その後の研究で、ネオマイシンは経口摂取すると実際に吸収され、合併症を引き起こすことが判明した。メトロニダゾールも、長期使用は胃腸への副作用に加えて神経損傷を引き起こす可能性があるため、あまり一般的には使用されません。

    疫学と予後

    肝硬変患者において肝性脳症を発症するリスクは年間 20% であり、常に肝硬変患者の約 30 ～ 45% に明白な脳症の証拠があります。正式な神経心理学的検査で検出できる軽微な肝性脳症の有病率は 60 ～ 80% です。これにより、将来的に明らかな脳症が発症する可能性が高まります。肝性脳症が発症すると、予後は主に、アルブミンレベル（肝臓で生成されるタンパク質）、プロトロンビン時間（肝臓で生成されるタンパク質に焦点を当てた凝固検査）、肝不全の他のマーカーによって決まります。腹水の存在とビリルビン（肝臓によって抱合されて排泄されるヘモグロビンの分解生成物）のレベル。脳症の重症度とともに、これらのマーカーは Child-Pugh スコアに含まれていました。このスコアは 1 年および 2 年の生存率を決定し、肝臓移植の決定に役立ちます。急性肝不全では、重度の脳症の発症は短期死亡を強く予測しており、予後の決定において肝不全の根本的な原因の性質とほぼ同じくらい重要です。歴史的に、キングス・カレッジの基準など、肝臓移植を提案するために広く使用されている基準は、用途が限られており、最近のガイドラインでは、これらの基準に過度に依存しないよう勧告されています。ウィルソン病（遺伝性銅蓄積）およびキノコ中毒患者における肝性脳症の発生は、肝臓移植の緊急の必要性を示しています。

    話

    黄疸のある人々における無秩序な行動の発生は、古代にコス島のヒポクラテス (紀元前 460 ～ 370 年頃) によって記述された可能性があります。ケルススとガレノス (それぞれ 1 世紀と 3 世紀) は両方ともこの病気を認識しました。 19 世紀には、肝疾患と精神神経症状の関係について多くの現代的な記述がなされてきました。たとえば、ジョヴァンニ・バッティスタ・モルガーニ（1682-1771）は、これが進行性の病気であると1761年に報告しました。 1950年代には、いくつかの報告が以前に報告された多数の異常を列挙し、代謝障害と門脈大循環シャントが肝性脳症の背後にある根本的なメカニズムであり、窒素が豊富な化合物は腸に由来するという以前に定式化された理論を確認しました。これらの研究の多くは、デイム シーラ シャーロック教授 (1918 ～ 2001 年) によって、当時はロンドンの王立大学院医科大学で、その後はロイヤル フリー病院で実施されました。同じグループはタンパク質制限とネオマイシンを研究しました。ウエスト ヘブン分類は、エール大学のハロルド コン教授 (1925 ～ 2011 年) とその同僚によって、ラクツロースの治療効果を研究中に策定されました。

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