褐色細胞腫

兆候と症状

褐色細胞腫の徴候と症状は、交感神経系の活動亢進の徴候と症状です。

• 皮膚の感覚
• 脇腹の痛み
• 心拍数の増加
• 発作性（散発性、エピソード性）高血圧を含む血圧の上昇。これは検出が難しい場合があります。褐色細胞腫の存在を示すもう 1 つの兆候は、起立性低血圧（立ったときに 20 mmHg を超える収縮期血圧の低下、または 10 mmHg を超える拡張期血圧の低下）です。
• 動悸
• パニック発作によく似た不安
• 発汗（過剰な発汗）
• 頭痛 – 最も一般的な症状
• 青白い
• 減量
• 顕微鏡で発見された局所的なアミロイド沈着物
• 血糖値の上昇（主にカテコールアミンによる脂肪分解（貯蔵脂肪の分解）の刺激により、遊離脂肪酸のレベルが高くなり、その後、筋肉細胞によるグルコースの取り込みが阻害されます。さらに、ベータアドレナリン受容体の刺激により、グリコーゲン分解と糖新生により血糖値が上昇します）。

褐色細胞腫も抵抗性動脈性高血圧症を引き起こす可能性があります。褐色細胞腫は、1 つまたは複数の臓器系に影響を及ぼす重度の血圧上昇である高血圧緊急事態 (以前は「悪性高血圧」と呼ばれていました) を引き起こす場合、死に至る可能性があります。この高血圧は、標準的な降圧薬では十分にコントロールできません。すべての患者が、ここに挙げたすべての兆候や症状を経験するわけではありません。最も一般的な症状は頭痛、過度の発汗、心拍数の上昇で、発作は 1 時間以内に治まります。腫瘍は大きくなる場合もありますが、ほとんどは 10 センチメートル (4 インチ) 未満です。

原因

褐色細胞腫の最大 25% は家族起源である可能性があります。遺伝子VHL 、 RET 、 NF1 (遺伝子 17 神経線維腫症1 型)、 SDHBおよびSDHDの変異はすべて、家族性褐色細胞腫を引き起こすことが知られているため、変異に応じて、この病気はフォン ヒッペル リンダウ病、神経線維腫症、またはそれらの合併症によって引き起こされる可能性があります。家族性傍神経節腫による。褐色細胞腫は、多発性内分泌腫瘍症候群、IIA 型および IIB 型 (それぞれ MEN IIA および MEN IIB としても知られる) の腫瘍です。この症候群の他の新生物には、副甲状腺腺腫や甲状腺髄様癌などがあります。常染色体 RET 癌原遺伝子の変異がこれらの悪性腫瘍を引き起こします。 RET 癌遺伝子の一般的な変異も、髄様海綿腎臓の原因である可能性があります。 MEN II に関連する褐色細胞腫は、RET 癌遺伝子の変異によって引き起こされる可能性があります。どちらの症候群も、褐色細胞腫と甲状​​腺がん（甲状腺髄様がん）の両方を特徴としています。 MEN IIA は副甲状腺機能亢進症も示しますが、MEN IIB は粘膜神経腫も示します。

診断

診断は、血漿 (血液) 中のカテコールアミンとメタネフリンを測定するか、24 時間の尿を採取することによって行うことができます。 低血糖、ストレス、運動、興奮剤、メチルドーパ、ドーパミンアゴニスト、神経節遮断降圧薬などのカテコールアミンに影響を与える薬剤など、アドレナリン作動性（アドレナリン様）過剰の他の原因を排除するように注意する必要があります。さまざまな食品（コーヒー、紅茶、バナナ、チョコレート、ココア、柑橘類、バニラなど）も尿中のメタネフリンおよび VMA (バニリルマンデル酸) レベルに影響を与える可能性があります。コンピュータ断層撮影または T2 強調 MRI を使用した頭、首、胸、腹部の画像化は、腫瘍の位置を特定するのに役立ちます。腫瘍は、ヨウ素 123 標識メタヨードベンジルグアニジンを使用したシンチグラフィーを実行する MIBG スキャンを使用して位置を特定することもできます。特定の PET スキャンセンターでは、[18F]フルオロドーパミンまたは FDOPA を使用した PET-CT または PET-MRI を使用して、さらに微細な位置特定を実現できます。褐色細胞腫は、若年期から中期成人期に最も一般的に発生します。これらの腫瘍は、多発性内分泌腫瘍症 (MEN) と呼ばれる他の内分泌腺がんとパターンを形成することがあります。褐色細胞腫は、MEN 2 および MEN 3 (MEN 2B) の患者に発生する可能性があります。フォン・ヒッペル・リンダウ患者もこれらの腫瘍を発症する可能性があります。褐色細胞腫に関連する症状のある患者は、褐色細胞腫がまれに発生することに注意する必要があります。しかし、多くの場合、解剖されるまで診断されないままになります。したがって、患者は、明らかな不安のエピソード中に血圧が大幅に変化するかどうかを記録するなど、医師に重要な手がかりを提供するために賢明な措置を講じる可能性があります。

のテスト

• 血液検査: Buters らは、血漿中の遊離メタネフリン (メタアドレナリン) (ノルメタネフリンとメタネフリン) の分析が褐色細胞腫を検出するための最も正確な検査であると示唆しています。
• 尿検査: この検査は血漿検査よりも効果がわずかに劣りますが、それでも診断には非常に効果的であると考えられています。通常、ノルエピネフリンとエピネフリンの代謝物であるノルメタネフリン (NMN) とメタネフリン (MN) は、正常なヒトでは比較的少量しか見つかりません。これらの代謝産物の排泄量の増加は病気を示していますが、同じ排泄レベルを引き起こす可能性のある他の病気を完全に除外するわけではありません。
• その他のテスト:

• 褐色細胞腫に対して歴史的に使用されてきた診断検査の 1 つは、高血圧の治療に使用される中枢作用性 α-2 アゴニストであるクロニジンの投与です。クロニジンは脳内でカテコールアミンを模倣し、それによって副腎髄質を制御する交感神経の活動を低下させます。健康な副腎髄質は、クロニジン抑制テストに反応してカテコールアミン生成が減少します。反応がない場合は褐色細胞腫の兆候です。

• 褐色細胞腫の場合、クロモグラニン A が増加します。

腫瘍の位置

成人では、褐色細胞腫の約 80% が片側性で孤立性、10% が両側性、10% が副腎外に発生します。小児では、腫瘍の 4 分の 1 が両側性であり、別の 4 分の 1 が副腎外にあります。孤立性病変は、不可解にも右側に好発します。褐色細胞腫は大きなサイズ（>3 kg）に成長する可能性がありますが、ほとんどの重さは 100 g 未満、直径は 10 cm 未満です。褐色細胞腫は血管が豊富です。腫瘍は、大型の多面体、多形性のクロム親和性細胞で構成されています。これらの腫瘍のうち悪性腫瘍は 10% 未満です。他の一部の内分泌腫瘍と同様、悪性度は組織学的外観によって判断できません。フローサイトメトリーで判定されるように、異数体または四倍体細胞を多数含む腫瘍は再発の可能性が高くなります。周囲組織への局所浸潤または遠隔転移は悪性腫瘍を示します。副腎外褐色細胞腫：副腎外褐色細胞腫は通常、重さが 20 ～ 40 g、直径が 5 cm 未満です。ほとんどは、腹腔内、上腸間膜神経節、下腸間膜神経節、および眼角上器官に関連して腹部内に位置しています。約10%は胸部、1%は膀胱、3%未満は首に位置しており、通常は交感神経節または第9脳神経の頭蓋外枝に関連しています。

鑑別診断

褐色細胞腫の鑑別診断には次のものがあります。

• ベンゾジアゼピン離脱症候群を含む不安障害
• 傍神経節腫
• フォン・ヒッペル・リンダウ病
• 本態性高血圧症
• 甲状腺機能亢進症
• インスリノーマ
• 水銀中毒
• 発作性上室性頻脈
• 腎血管性高血圧症
• カルチノイド

処理

腫瘍の外科的切除は、開腹術または腹腔鏡検査による第一選択の治療法です。周術期管理の複雑さと、壊滅的な術中および術後の合併症の可能性を考慮すると、このような手術は、この症状の管理に経験のある施設でのみ実施されるべきです。このようなセンターは、外科の専門知識を提供できることに加えて、必要な内分泌および麻酔学のリソースも備えています。また、影響を受けた副腎を外科的に完全に除去する副腎摘出術の実行が必要になる場合もあります。いずれの外科的選択肢も、非特異的かつ不可逆的なαアドレナリン受容体遮断薬フェノキシベンザミンまたは短時間作用型α拮抗薬（プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシンなど）による事前の治療が必要です。このようにして、重度の術中高血圧（腫瘍の操作時に発生する可能性がある）の可能性を最小限に抑えながら手術を行うことができます。一部の当局は、心拍数を下げるためにラベタロールなどのα/β遮断薬の併用を推奨しています。いずれにしても、プロプラノロールなどの非選択的βアドレナリン受容体遮断薬は、褐色細胞腫の存在下では決して使用すべきではありません。 β-アドレナリン受容体拮抗薬に関連する有害事象のメカニズムは一般に、β2-アドレナリン受容体媒介の血管拡張の阻害に起因すると考えられており、これによりカテコールアミンに対するα1-アドレナリン受容体媒介の血管収縮薬反応が妨げられずに起こり、重篤で潜在的に難治性の高血圧が引き起こされます。ただし、一部の臨床ガイドラインでは、頻脈を制御するために手術中にα遮断薬と併用してβ1遮断薬を使用することが認められています。褐色細胞腫の患者は常に体積が枯渇しています。言い換えれば、未治療の褐色細胞腫に特徴的なアドレナリン作動性状態の慢性的な上昇により、レニン-アンジオテンシン活性がほぼ完全に阻害され、過剰な尿液の損失が生じ、その結果血液量が減少します。したがって、褐色細胞腫が切除され、循環カテコールアミンの主な供給源が除去されると、交感神経活動が非常に低下し、交感神経量が減少するという状況が生じます。これは重度の低血圧を引き起こす可能性があります。したがって、通常は手術前に褐色細胞腫患者に塩を「負荷」することが推奨されます。これには、術前の高塩分食品の摂取、塩の直接交換、または生理食塩水の静脈内投与などの簡単な介入が含まれる場合があります。

予報

481人の患者を対象とした2004年のスウェーデンの研究によると、二次がんの生涯リスクが増加し(相対リスク3.63)、死亡リスクもわずかに増加しました(1.21)。

合併症

褐色細胞腫におけるカテコールアミンの大量放出は、心臓細胞の損傷を引き起こす可能性があります。この損傷は、冠状動脈微小循環の障害、または心臓細胞に対する直接的な毒性作用のいずれかによるものである可能性があります。

疫学

褐色細胞腫は 100 万人あたり 2 ～ 8 人の症例で見られ、米国では毎年約 1,000 人の症例が診断されています。遺伝性の場合はより早期に発生しますが、主に若年者または中年の成人に発生します。

• 副腎疾患の症例の約 10% は両側性です ( 遺伝性疾患が示唆されます)。
• 副腎疾患の約 10% は小児に発生します (これは遺伝性疾患の可能性も示唆しています)。
• 約 15% は副腎外 (任意の交感神経組織に存在) です。このうち 9% は腹部に、1% はその他の場所に存在します。一部の副腎外褐色細胞腫は実際には傍神経節腫である可能性がありますが、区別は外科的切除後にのみ行うことができます。
• 副腎の症例の約 11.1% は悪性であり、副腎外褐色細胞腫の場合、この割合は 30% に増加します。
• 約15～20％が遺伝する
• 約5%はVHL病が原因
• 切除後約3%が再発
• 罹患者の約 14% は動脈性高血圧症ではありません (キャンベル泌尿器科)

話

1886 年、フェリックス フランケルは褐色細胞腫の患者について初めて報告しました。 「褐色細胞腫」という用語は、1912 年に病理学者のルートヴィヒ ピックによって初めて作られました。 1926年、セザール・ルー（スイス）とチャールズ・ホレス・メイヨー（米国）は、褐色細胞腫の除去に成功した最初の外科医となった。 1970 年代に、Greene と Tischler はラットの褐色細胞腫から細胞株、いわゆる PC12 細胞株を誘導しました。