ファンコニ貧血

兆候と症状

FA は、骨髄不全、AML、固形腫瘍、および発達異常によって特徴付けられます。典型的な特徴としては、親指の異常、橈骨の欠損、低身長、カフェオレ斑を含む皮膚の色素沈着過剰、顔の特徴の異常（三角顔、 小頭症）、腎臓の異常、生殖能力の低下などが挙げられます。多くの FA 患者 (約 30%) には古典的な身体所見がありませんが、ジエポキシブタン染色体脆弱性検査で染色体切断の増加が示されることで診断が可能です。 FA の約 80% は 20 歳までに骨髄不全を発症します。血液学的問題の最初の兆候は通常、点状出血と打撲であり、その後、顔面蒼白、疲労感、感染症が始まります。通常、大赤血球症の前には血小板数の低下が起こるため、FA に関連する典型的な先天異常を持つ患者は、平均赤血球球体積の増加について評価する必要があります。

遺伝学

FA は主に常染色体劣性遺伝疾患です。これは、病気を引き起こすには 2 つの変異対立遺伝子 (それぞれの親から 1 つずつ) が必要であることを意味します。その後の各子供がFAになるリスクは25%あります。 FA 症例の約 2% は X 連鎖劣性遺伝です。つまり、母親が X 染色体上に変異したファンコニ貧血対立遺伝子を持っている場合、雄の子孫がファンコニ貧血を発症する可能性は 50% あります。科学者は、17 の FA または FA 様遺伝子を特定しました: FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1 (BRCA2)、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCJ (BRIP1)、FANCL、FANCM、FANCN (PALB2)、FANCP (SLX4) 、FANCS (BRCA1)、RAD51CおよびXPF 。 FANCB はFA の唯一の例外であり、FA はこの遺伝子が X 染色体上に位置するため常染色体劣性遺伝します。これらの遺伝子は DNA 修復に関与しています。アシュケナージ系ユダヤ人の保因者頻度は約90人に1人です。ファンコニ貧血の保因者である可能性のある家族には遺伝カウンセリングと検査が推奨されます。血液成分（白血球、赤血球、血小板）が発達できないため、感染症と闘い、酸素を供給し、血栓を形成する体の能力が低下します。

病因

臨床的には、血液学的異常がFAの最も重篤な症状です。 40 歳までに、FA 患者の 98% が何らかの血液学的異常を発症します。しかし、高齢の患者が発症することなく死亡するケースもいくつか発生している。症状は進行的に発生し、完全な骨髄不全に至ることがよくあります。出生時の血球数は通常正常ですが、異常に大きい赤血球として定義される大赤血球症/巨赤芽球性貧血は、多くの場合生後10年以内に最初に認識される異常です(発症年齢の中央値は7歳)。今後 10 年以内に、血液学的異常のある患者の 50% 以上が、2 つ以上の血球細胞株の異常として定義される汎血球減少症を発症するでしょう。これは、赤血球のみに影響を与えるダイヤモンド・シュワルツファン貧血や、主に好中球減少症を引き起こすシュワックマン・ダイヤモンド症候群とは対照的です。ほとんどの場合、血小板数の低下 ( 血小板減少症) が好中球数の低下 (好中球減少症) に先行し、両方が比較的同じ頻度で発生します。欠損があると、出血や感染症の再発のリスクが高まります。 FA は現在、DNA 修復、特に相同組換えに影響を与えることが知られており、骨髄における動的な細胞分裂に関する現在の知識を考慮すると、患者が骨髄不全、骨髄異形成症候群、および急性骨髄性症候群に苦しむ可能性が高いことは驚くべきことではありません。 白血病（AML）を患っている。

骨髄異形成症候群

以前は前白血病として知られていた MDS は、いくつかの重要な違いはあるものの、AML の形態学的特徴の多くを共有する骨髄腫瘍性疾患のグループです。第一に、未分化前駆細胞である芽球細胞の割合は常に 20% 未満であり、通常の AML の場合よりも、赤血球系、顆粒球系、巨核球系の前駆細胞における細胞質および核の形態学的変化として定義される異形成が著しく多く発生します。これらの変化は、アポトーシスの遅延またはプログラムされた細胞死の失敗を反映しています。 MDS を治療せずに放置すると、症例の約 30% で AML を引き起こす可能性があります。 FA の病理学の性質により、MDS の診断は骨髄細胞遺伝学的分析だけでは行うことができません。骨髄細胞の形態学的分析のみが MDS の診断を可能にします。 MDS の FA 患者を検査すると、MDS の前後に多くのクローン変異が見られます。さらに、細胞には染色体異常があり、最も一般的なのは 7 モノソミーと染色体 3q 15 の部分トリソミーです。骨髄におけるモノソミー7の観察は、AML発症リスクの増加および非常に不良な予後とよく相関しており、一般に2年以内に死亡する（同種異系造血前駆細胞移植が選択肢にない限り）。

急性骨髄性白血病

FA患者はAMLを発症するリスクが高く、これは骨髄中に20％以上の骨髄性芽球が存在するか、血液中に5～20％の骨髄性芽球が存在すると定義されます。前骨髄球症を除くすべての AML サブタイプが FA で発生する可能性があります。ただし、骨髄単球性と急性単球性が最も一般的に観察されるサブタイプです。 MDS 患者の多くの病気は、十分に長く生存すると AML に進行します。さらに、骨髄不全が発症すると、AML を発症するリスクが高まります。 20歳以前にMDSまたはAMLを発症するリスクはわずか27％ですが、このリスクは30歳までに43％、40歳までに52％に増加します。歴史的には、骨髄移植があっても、MDS/ALS と診断された FA 患者の約 4 分の 1 が、MDS/ALS 関連の原因により 2 年以内に死亡していますが、最近発表された証拠は、事前の同種造血前駆細胞移植が時間の経過とともに良好な転帰につながることを示唆しています。 FAを持つ子供たちにおいて。

骨髄不全

FA に関連する最後の主要な血液学的合併症は、不十分な血球産生として定義される骨髄不全です。 FA 患者では複数のタイプの不全が観察され、一般に MDS および AML に先行します。一般に、血球数の減少の証拠は、治療の必要性と移植の可能性を評価するために使用される最初の兆候です。ほとんどのFA患者は最初はアンドロゲン療法と造血成長因子に反応しますが、これらは白血病を促進し、特にクローン性細胞遺伝学的異常のある患者では肝腺腫や腺癌などの重篤な副作用を引き起こすことが示されています。残された唯一の治療法は骨髄移植です。ただし、ドナーに血縁関係がない場合、FA 患者におけるこのような手術の成功率は比較的低くなります (5 年生存率は 30%)。したがって、HLAが一致する兄弟からの移植が必ず必要となります。さらに、FA患者は染色体損傷に対する感受性が高いため、移植前調整に高線量の放射線や免疫抑制剤が含まれない可能性があり、そのため患者が移植片対宿主病を発症する可能性が高まります。あらゆる予防措置を講じ、生後10年以内に骨髄移植が実施された場合、2年生存確率は最大89%となる可能性があります。しかし、移植が10歳を超えて行われた場合、2年生存率は54％に低下します。 Zhangらによる最近のレポートでは、 FANCC-/- 細胞における骨髄不全のメカニズムが研究されています。彼らは、高酸素血液と低酸素骨髄組織の間を移動する造血細胞および前駆細胞によって観察される低酸素再生の継続的なサイクルが、細胞の早期老化を引き起こし、したがって造血機能の阻害を引き起こすという仮説を立て、成功裏に示すことに成功した。老化は、アポトーシスとともに、骨髄不全で起こる造血細胞枯渇の主要なメカニズムを表す可能性があります。

分子基盤

DNA二本鎖損傷の組換え修復 – いくつかの重要なステップ。 ATM (ATM) は、DNA 二本鎖切断によって動員されて活性化されるプロテインキナーゼです。 DNA 二本鎖損傷は、ファンコニ貧血コア複合体 (FANCA/B/C/E/F/F/G/L/M) も活性化します。 FA コア複合体は、下流の標的 FANCD2 および FANCI をモノユビキチン化します。 ATM は CHEK2 を活性化 (リン酸化) し、FANCD2 CHEK2 は BRCA1 をリン酸化します。ユビキチン化された FANCD2 は BRCA1 および RAD51 と複合体を形成します。 PALB2 タンパク質は、DNA 二本鎖切断部位で BRCA1、BRCA2、および RAD51 をまとめるハブとして機能し、RAD51 パラロガス複合体 RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2 (BCDX2) のメンバーである RAD51C にも結合します。 BCDX2 複合体は、損傷部位で RAD51 を補充または安定化する役割を果たします。 RAD51 は、二本鎖切断修復中の DNA の相同組換え修復において重要な役割を果たします。このプロセスでは、ATP 依存性の DNA 鎖交換が起こり、一本鎖が相同 DNA 分子の塩基対鎖を貫通します。 RAD51 は、相同性の検索とプロセスの鎖対形成段階に関与します。 FA を担う遺伝子は 19 個あり、その 1 つが乳がん感受性遺伝子 BRCA2 です。それらは損傷した DNA の認識と修復に関与しています。遺伝子に欠陥がある場合、DNAを修復することができません。 8 つのタンパク質からなる FA コア複合体は、通常、DNA が損傷により複製を停止すると活性化されます。コア複合体は、別のクラスター内の BRCA2 と結合して DNA を修復する小さなタンパク質であるユビキチンを追加します (図DNA 二本鎖損傷の組換え修復を参照)。このプロセスの最後に、ユビキチンが除去されます。最近の研究では、これらのタンパク質のうち 8 つ、FANCA、-B、-C、-E、-F、-G、-L、-M が核内で集合してコアタンパク質複合体を形成することが示されました。現在のモデルによれば、複合体はFANCAおよびFANCEから核局在化シグナルを受け取った後、細胞質から核に移動する。集合は複製ストレス、特に架橋剤 (マイトマイシン C やシスプラチンなど) や FANCM タンパク質によって検出される活性酸素種 (ROS) によって引き起こされる DNA 損傷によって活性化されます。タンパク質コア複合体が構築されると、E3 ユビキチンリガーゼとして機能する FANCL タンパク質を活性化し、FANCD2 をモノユビキチン化します。モノユビキチン化された FANCD2 (FANCD2-L としても知られる) は、BRCA1/BRCA2 複合体と相互作用します (図DNA 二本鎖損傷の組換え修復を参照)。詳細は不明ですが、同様の複合体がゲノム監視に関与しており、DNA修復や染色体の安定性に関与するさまざまなタンパク質と関連しています。シスプラチン、ジエポキシブタン、マイトマイシン C などの架橋剤による損傷への反応が示すように、複合体内のいずれかの FA タンパク質に致命的な変異があると、DNA 修復の効果が大幅に低下します。骨髄はこの欠陥に特に敏感です。電離放射線に応答する別のシグナル伝達経路では、FANCD2 はタンパク質複合体 ATM/ATR によってリン酸化され、二本鎖 DNA 切断によって活性化され、S 期チェックポイント制御に関与すると考えられています。この経路は、FA-D1 または FA-D2 患者において、S 期チェックポイント欠損の特徴である放射線耐性 DNA 合成の存在によって実証されました。このような欠陥は細胞の制御不能な複製を容易に引き起こし、これらの患者におけるAMLの発生率の増加も説明できる可能性があります。

精子形成

人間の場合、 不妊症はFANC 遺伝子に変異欠陥を持つ人の特徴の 1 つです。マウスでは、精原細胞、レプトテン前精母細胞、およびレプトテン、接合子、および初期パキテンの減数分裂期の精母細胞に FANC タンパク質が豊富に含まれています。この結果は、FANCタンパク質によって媒介される組換え修復プロセスが生殖細胞の発生中、特に減数分裂中に活性であること、そしてこの活性の欠陥が不妊症につながる可能性があることを示唆しています。

神経幹細胞の恒常性

小眼球症および小頭症は、FA 患者によく見られる先天異常です。マウスにおけるFANCAとFANCGの喪失は、発生初期の神経新生中およびその後の成体神経新生中の両方で神経前駆細胞のアポトーシスを引き起こします。これは、加齢に伴う神経幹細胞プールの減少につながります。ファンコニ貧血の表現型の多くは、幹細胞の早期老化を反映していると解釈できます。

処理

第一選択の治療はアンドロゲンと造血成長因子ですが、反応する患者はわずか 50 ～ 75% です。より永久的な治療法は造血幹細胞移植です。潜在的なドナーがいない場合は、着床前遺伝子診断 (PGD) を使用して、レシピエントの HLA 型と一致するレスキュー兄弟を作成できます。

予報

多くの患者は最終的に急性骨髄性白血病（AML）を発症します。高齢の患者は、頭頸部がん、 食道がん、 胃腸がん、 外陰がん、肛門がんを発症する可能性が高くなります。骨髄移植が成功し、FAに伴う血液の問題が治った患者でも、がんの兆候がないか定期的に検査を受ける必要があります。多くの患者は成人に達しません。ファンコーニ患者にとっての最も重要な医学的課題は、骨髄が血球を生成できないことです。さらに、ファンコーニ患者は通常、さまざまな先天異常を持って生まれます。かなりの数のファンコーニ患者が腎臓の問題、目の問題、発育遅延、および小頭症（頭が小さい）などのその他の重篤な欠陥を抱えています。