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リウマチ熱

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兆候と症状

この病気は通常、喉の痛みから 2 ～ 4 週間後に発症します。症状には、発熱、時間の経過とともに変化する影響を受けた関節の痛み、不随意の筋肉の動き、および場合によっては辺縁紅斑として知られる特徴的なかゆみのない発疹が含まれます。症例の約半数で心臓が影響を受けます。心臓弁への損傷は通常、複数回の梗塞後にのみ発生しますが、心不全が 1 回発生した後に発生する場合もあります。弁の損傷は心不全を引き起こす可能性があり、 心房細動や弁の感染症のリスクも高めます。

リウマチ熱

病態生理学

リウマチ熱は、細動脈周囲の結合組織の全身性疾患であり、特に A 群連鎖球菌 (GAS) や化膿性連鎖球菌による喉の連鎖球菌感染症を未治療の後に発症することがあります。抗体の交差反応によって引き起こされると考えられています。この交差反応性は II 型過敏症反応であり、分子模倣と呼ばれます。通常、末梢の自己反応性 B 細胞は、T 細胞の共刺激がなければアネルギーのままです。連鎖球菌感染中に、B 細胞などの成熟抗原提示細胞が細菌抗原を CD4+T 細胞に提示し、CD4+T 細胞は T2 ヘルパー細胞に分化します。次に、ヘルパー T2 細胞が B 細胞を活性化して形質細胞にし、連鎖球菌の細胞壁に対する抗体の産生を誘導します。しかし、抗体は心筋や関節に対して反応し、リウマチ熱の症状を引き起こす可能性もあります。化膿連鎖球菌は好気性の球菌およびグラム陽性細菌の一種で、運動性がなく、胞子を形成せず、鎖状および大きなコロニーを形成します。化膿連鎖球菌の細胞壁は分枝ポリマーでできており、その中には抗原性の高い病原性因子である M タンパク質が含まれることもあります。免疫系が M タンパク質に対して産生する抗体は、心筋細胞タンパク質のミオシン、心筋グリコーゲン、および動脈平滑筋細胞と交差反応し、サイトカインの放出と組織破壊を誘導します。ただし、唯一証明されている交差反応は血管周囲の結合組織との反応です。この炎症は、補体の直接結合と、Fc 受容体を介した好中球およびマクロファージの補充によって起こります。膨潤した好酸球性コラーゲンで構成され、リンパ球とマクロファージに囲まれた特徴的なアショフ小体が光学顕微鏡で観察できます。より大きなマクロファージは、アニチコウ細胞またはアショフ巨細胞になる可能性があります。リウマチ性心臓弁病変には、主にヘルパー T 細胞とマクロファージが含まれているため、細胞性免疫応答も関与している可能性があります。リウマチ熱では、これらの病変が心臓のどの層にも見られ、さまざまな種類の心炎を引き起こします。この炎症は、「パンアンドバター」 心膜炎と呼ばれる漿液線維性心膜滲出液を引き起こす可能性があり、通常は後遺症を残さずに解決します。心内膜の関与は通常、左側の心臓弁の閉鎖線に沿ってフィブリノイド壊死やいぼの形成を引き起こします。いぼ状の突起は沈着によって生じますが、心内膜下病変はマッカラム斑と呼ばれる不規則な肥厚を引き起こす可能性があります。

リウマチ性心疾患

慢性リウマチ性心疾患（RHD）は、線維素修復を伴う再発性炎症を特徴とします。弁の主要な解剖学的変化には、弁尖の肥厚、交連癒合、腱索の短縮および肥厚が含まれます。これは、A 群 β 溶血性連鎖球菌 (GAS) に対する自己免疫反応によって引き起こされ、弁損傷を引き起こします。弁尖、交連、尖頭の線維化と瘢痕化は、弁狭窄や弁逆流を引き起こす可能性のある異常を引き起こします。リウマチ熱によって引き起こされる炎症は、通常小児期に発生し、リウマチ性弁膜炎と呼ばれます。リウマチ熱患者の約半数は弁内皮に関わる炎症を発症します。リウマチ熱に関連する罹患率と死亡率の大部分は、心臓弁組織に対する破壊的な影響によって引き起こされます。リウマチ熱疾患の病因は複雑でまだ完全には理解されていませんが、自己免疫反応を引き起こす分子模倣と遺伝的素因が関与していることが知られています。分子模倣は、宿主抗原と連鎖球菌抗原の間でエピトープが共有される場合に発生します。これにより、心臓内の天然組織に対する自己免疫反応が引き起こされ、エピトープ共有の結果として形成される抗体の交差反応性により、誤って「異物」として認識されます。弁内皮は、リンパ球誘発性損傷の顕著な部位です。 CD4+ T 細胞は、RHD における心臓組織の自己免疫応答の主なエフェクターです。通常、T 細胞の活性化は細菌抗原の提示によって引き起こされます。 RHD では、分子模倣により T 細胞活性化の欠陥が生じ、これらの T リンパ球が B 細胞を活性化して、B 細胞が自己抗原特異的抗体を産生し始めます。その結果、病原体として誤って識別された心臓内の組織に対する免疫反応による攻撃が引き起こされます。リウマチ弁は、リンパ球の接着を媒介するタンパク質である VCAM-1 の発現の増加を示します。ヒトタンパク質と連鎖球菌抗原の間の分子模倣を通じて形成される自己抗原特異的抗体は、弁内皮に結合した後、VCAM-1 を上方制御します。これにより、リウマチ性弁膜炎に見られる炎症や弁瘢痕化が引き起こされますが、これは主に CD4+ T 細胞浸潤によるものです。遺伝的素因のメカニズムは不明なままですが、いくつかの遺伝的要因が RHD の自己免疫反応に対する感受性を高めることが判明しています。主な寄与因子は、リンパ球および抗原提示細胞に見られる MHC クラス II 分子の成分、特にヒト 6 番染色体上の DR および DQ 対立遺伝子です。特定の対立遺伝子の組み合わせは、RHD の自己免疫感受性を高めるようです。ヒト白血球抗原 (HLA) クラス II 対立遺伝子 DR7 (HLA-DR7) は、RHD と最も一般的に関連しており、特定の DQ 対立遺伝子との組み合わせは弁膜症の発症に関連しているようです。 MHCクラスII分子がRHDにおける自己免疫反応に対する宿主の感受性を高めるメカニズムは不明であるが、おそらくHLA分子がT細胞受容体に抗原を提示し、それによって免疫反応を引き起こす役割に関連していると考えられる。サイトカイン TNF-α も RHD に関連しており、ヒトの 6 番染色体にも存在します。 TNF-α の高発現レベルは弁組織の炎症を悪化させ、RHD の発症に寄与する可能性があります。マンノース結合レクチン (MBL) は、病原体の認識に関与する炎症性タンパク質です。 MBL2 遺伝子領域のさまざまな変異体が RHD に関連しています。 RHD 誘発僧帽弁狭窄症は、MBL の高産生をコードする MBL2 対立遺伝子と関連していました。 RHD 患者における大動脈弁逆流は、MBL の低産生をコードするさまざまな MBL2 対立遺伝子と関連しています。 RHD で発生する自己免疫応答の複雑さをより深く理解するために、他の遺伝子も研究されています。

診断

修正されたジョーンズ基準は、1944 年に T. ダケット ジョーンズ医師によって初めて発表されました。これらは、米国心臓協会によって他の団体と協力して定期的に改訂されています。改訂されたジョーンズ基準によると、リウマチ熱の診断は、主要基準のうち 2 つ、または 1 つの主要基準と 2 つの副次的基準が、抗ストレプトリシン O 力価または DNAase の上昇または上昇といったレンサ球菌感染の兆候とともに存在する場合に行うことができます。例外として舞踏病や無痛性心炎があり、それぞれ単独で考えるとリウマチ熱を示す可能性があります。 Indian Journal of Medical Researchの 2013 年 4 月の総説記事は、その有用性について若干の留保があるにもかかわらず、心エコー検査とドップラー研究 (E&D) はリウマチ性心疾患の多大な負担を発見し、1992 年のジョーンズ基準が示している不十分さを指摘していると述べた。 E&D 研究では、リウマチ熱患者および最初に単独のシデナム舞踏病症例を呈したリウマチ性心疾患患者の追跡調査において、無症候性心炎が認められました。以前の連鎖球菌感染症の兆候には、最近の猩紅熱、抗ストレプトリシン O または他の連鎖球菌抗体力価の上昇、または喉の文化陽性が含まれます。

主な基準

  • 多発性関節炎：大きな関節の一時的な移動性炎症で、通常は脚から始まり上方に移動します。
  • 心炎：心筋の炎症（ 心筋炎）。 息切れを伴ううっ血性心不全、摩擦を伴う心膜炎、または新たな心雑音として現れる場合があります。
  • 皮下結節：骨または腱上のコラーゲン線維の硬い集合体で、痛みはありません。手首の後ろ、肘の外側、膝の前によく発生します。
  • 辺縁紅斑：胴体や腕に斑点として始まり、外側に広がって中心が輪を形成して広がり、他の輪と融合し、最後には蛇のような形をした赤みを帯びた発疹が長く続きます。この発疹は通常、顔には残存しますが、熱にさらされると悪化します。
  • シデナム舞踏病 (Vitus Dance): 顔と腕の不随意の素早い動きの特徴的な一連の症状。これは、感染の開始から少なくとも 3 か月間、病気の非常に晩期に発生する可能性があります。

    小さな基準

    • 38.2～38.9°C (100.8～102.0°F) の発熱
    • 関節痛：腫れを伴わない関節痛（多発性関節炎が主症状の場合は考慮不可）
    • 赤血球沈降速度またはC反応性タンパク質の増加
    • 白血球増加症
    • PR間隔の延長などの心臓ブロックの特徴を示す心電図（心炎が主な症状の場合は含められません）
    • リウマチ熱または非活動性心疾患の過去のエピソード

      防止

      リウマチ熱は、抗生物質で喉の痛みを効果的に治療することで予防できます。リウマチ熱に苦しんだことのある人には、予防的な抗生物質の投与が推奨されることがあります。しかし、2017年の時点では、基礎疾患のある人に対する抗生物質の長期使用を裏付ける証拠は少ない。米国心臓協会は、歯の健康が維持され、細菌性心内膜炎、心臓移植、人工心臓弁、または「ある種の先天性心臓欠陥」の病歴がある人は、抗生物質による長期予防を考慮すべきであると提案しています。

      処理

      リウマチ熱の治療は、アスピリンやコルチコステロイドなどの抗炎症薬で炎症を軽減することに重点が置かれます。溶連菌咽頭炎の培養陽性者も抗生物質による治療を受ける必要があります。アスピリンは第一選択の薬であり、高用量で投与する必要があります。 胃炎やサリチル酸中毒などの副作用に注意する必要があります。小児および青少年の場合、アスピリンおよびアスピリン含有製品の使用は、重篤で潜在的に致命的な状態であるライ症候群に関連している可能性があります。アスピリンおよびアスピリン含有製品を小児や青少年に投与する場合は、リスク、利点、および代替治療法を常に考慮する必要があります。小児および十代の若者には、痛みや不快感に対するイブプロフェン、およびリウマチ熱の中等度から重度の炎症反応に対するコルチコステロイドの使用を考慮する必要があります。

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      ワクチン

      現在、化膿連鎖球菌感染を防ぐワクチンはありませんが、そのようなワクチンを開発する研究が進行中です。ワクチン開発の難しさとしては、環境中に多種多様な化膿連鎖球菌株が存在すること、ワクチンの安全性と有効性を適切に検査するために多大な時間と人員が必要となることが挙げられます。

      感染

      化膿性連鎖球菌の培養陽性者は、 アレルギーがない限りペニシリンで治療する必要があります。抗生物質を使用しても、リウマチ熱の発症における心臓の関与は変わりません。ベンザチンベンジルペニシリンの使用を推奨する人もいます。リウマチ熱の発作を起こした患者には、長時間作用型ペニシリンを毎月注射し、5年間投与しなければなりません。心炎が発見された場合、治療期間は最長40年に及ぶ場合があります。リウマチ熱の治療におけるもう 1 つの重要な基礎は、再発を防ぐために低用量の抗生物質 (ペニシリン、スルファジアジン、エリスロマイシンなど) を継続的に使用することです。

      炎症

      コルチコステロイドがよく使用されますが、これに関する証拠はほとんどありません。サリチル酸塩は痛みに効果があります。ステロイドは心臓病変の証拠がある場合にのみ使用されます。ステロイドの使用により、組織のさらなる瘢痕化を防ぎ、僧帽弁狭窄症などの合併症の発症を防ぐことができます。

      心不全

      一部の患者は重篤な心炎を発症し、うっ血性心不全として現れます。これには、ACE阻害薬、利尿薬、ベータ遮断薬、ジゴキシンなどの通常の心不全治療が必要です。正常な心不全とは対照的に、リウマチ性心不全はコルチコステロイドによく反応します。

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      疫学

      約3,300万人がリウマチ性心疾患に罹患しており、さらに4,700万人が無症候性の心臓弁損傷を抱えています。 2010年の世界の死者数は34万5,000人で、1990年の46万3,000人から増加した。西側諸国では、1960年代以降リウマチ熱はかなりまれになったが、これはおそらく溶連菌感染症の治療に抗生物質が広く使用されたためと考えられる。 20世紀初頭以降、米国ではあまり一般的ではなくなりましたが、1980年代以降、いくつかの流行がありました。この病気はまれではありますが、重篤であり、致死率は 2 ～ 5% です。リウマチ熱は主に 5 歳から 17 歳までの子供に影響を与え、喉の痛みから約 20 日後に発症します。最大 3 分の 1 のケースでは、基礎となる溶連菌感染症が症状を引き起こしていない可能性があります。未治療の連鎖球菌感染症患者におけるリウマチ熱の発症率は 3% と推定されています。その後の未治療の感染による再発の発生率はかなり高くなります (約 50%)。抗生物質で治療されている人の発症率ははるかに低いです。リウマチ熱に罹患したことのある人は、連鎖球菌感染症を繰り返すと再燃する傾向があります。リウマチ熱の再発は、低用量の抗生物質が投与されなかった場合、特に最初の発作から最初の 3 ～ 5 年間に比較的よく起こります。リウマチ熱が再発すると、心臓弁膜症を引き起こす可能性があります。心臓の合併症は、特に弁が冒されている場合、長期にわたり重篤になる可能性があります。東南アジア、サハラ以南のアフリカ、オセアニアの国々では、心臓聴取によりリウマチ性心疾患が発見された人の割合は小児1000人当たり2.9人、心エコー検査により発見された人の割合は小児1000人当たり12.9人でした。

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