ヨハンソン・ブリザード症候群

特徴

外分泌

JBS の最も顕著な影響は、膵外分泌機能不全です。リパーゼ、トリプシン、トリプシノーゲンなどの膵液の分泌低下のさまざまな程度、脂肪の吸収不良、グルカゴン分泌の障害、およびインスリン活性によって引き起こされる低血糖に対するそれらの反応は、JBS の診断において非常に重要です。さらに、発達障害、アポトーシスの障害、出生前および慢性炎症性損傷、膵臓腺房（膵液および関連酵素の分泌が行われる外分泌膵腺組織の集合体）の壊死および線維化に関連して、膵外分泌JBS の機能不全は、腺房の先天性置換によるものである可能性があり、脂肪組織に起因すると考えられます。膵臓全体が脂肪組織でほぼ完全に置換されることも報告されています。これは進行性であり、場合によっては致命的な病気の結果です。

内分泌

膵内分泌不全は JBS で発生しますが、外分泌機能に対するより顕著な影響に比べて頻度が低く、顕著でない場合もあります。ランゲルハンス島は、グルカゴン、ソマトスタチン、インスリンなどのホルモンの放出などの内分泌活動が行われる膵臓の管です。 JBS における膵内分泌不全は、島領域における結合組織の蓄積、島の脂肪組織による先天的置換、または島への神経シグナル伝達の欠陥のいずれかに関連している可能性があります。膵臓の内分泌不全は、しばしば糖尿病を引き起こします。 JBSではインスリン抵抗性と糖尿病の両方が観察されており、糖尿病はJBSとその進行の合併症であると考えられることが示唆されています。多くの JBS 患者では、膵臓における硬膜液と電解質の放出が維持されており、中程度から正常な量の機能する重炭酸塩も維持されています。この病気では、他の領域でも内分泌異常が発生しています。これらには、 甲状腺機能低下症、成長ホルモン欠乏症、下垂体機能低下症が含まれます。一部の JBS 患者の下垂体機能に影響を与える所見には、下垂体葉上のグリア過誤腫 (グリア細胞で構成される新生物または腫瘍) の形成や下垂体前葉の先天性発育不全などの異常が含まれます。 JBS における成長障害とそれに伴う低身長 (小人症) は、下垂体前葉の機能低下によって引き起こされる成長ホルモン欠乏症に起因し、脂肪の吸収不良がその後の役割を果たすと考えられます。

ノーズスポンジ

JBSに見られる主な奇形は、鼻翼または「鼻翼」の形成不全（発育不全）です。鼻のこの領域およびその下にある鼻翼筋の構造的軟骨および組織の低形成および形成不全（部分的または完全な欠如）の両方が、この疾患の主な特徴です。これらの変形により、鼻と鼻孔に奇妙な形と外観が与えられます。

神経系

軽度から重度までの精神遅滞は、JBS 患者の大部分に存在し、この疾患の原因となる既知の変異原の有害な性質と、発達中の中枢神経系に対するその影響に関連しています。しかし、JBS の少数の症例では、正常な知能と年齢に応じた社会的発達が報告されています。

聴覚

JBS の内耳所見は、この疾患に罹患しているほとんどの患者に両側性感音性難聴が存在することの説明を提供します。蝸牛と前庭の両方で嚢胞性組織が形成され、その結果としてこれらの繊細な構造が拡張したり奇形になったりすることが示唆されています。側頭骨の先天的変形、およびそれに伴う内耳の神経支配および発達に対する解剖学的悪影響も、このタイプの難聴の一因となります。

頭蓋顔面

頭皮、頭、顔、顎、歯に影響を与える他の異常が JBS で見つかることがあります。これらには以下が含まれます：まばらで奇妙なパターンの毛が生えている頭皮の正中線外胚葉欠陥。頭上の皮膚形成不全（未発達で非常に薄い皮膚）、泉門の拡大（幼児の頭の「柔らかい部分」）、 小頭症（頭蓋骨が小さい）、顕著な額、眉毛とまつ毛の欠如、モンゴロイドの目の形、鼻涙腺皮膚瘻（これは、涙管または涙嚢から顔の皮膚の表面までの異常な二次通路の形成を指し、液体が排出される可能性があります）、扁平耳、上顎および下顎の小顎症（それぞれ上顎と下顎の発育不全） ）、場合によっては上顎がより影響を受けます。前頭骨や涙骨など、眼窩（眼窩）周囲の骨の先天的な分裂。永久歯が存在しない発育不全の乳歯（「乳歯」）。

他の臓器系への影響

他の先天異常、他の臓器への影響、およびあまり一般的ではない JBS の特徴も明らかになってきています。肛門不全 (肛門の閉塞)、膀胱尿管逆流 (膀胱から尿管、腎臓への尿の流れの逆流)。女児の子宮と膣の二重構造、肝硬変を伴う新生児胆汁うっ滞、門脈圧亢進症（肝門脈の高血圧）。拡張型心筋症、 右心症（心臓が胸の右側に先天的に偏位している）、心房および心室中隔欠損症。低出生体重、 発育不全、筋緊張低下（筋緊張の低下）。仙骨裂孔（仙骨の構造的欠陥）、先天性白内障、カフェオレ斑。

遺伝学

JBS は常染色体劣性遺伝します。これは、この障害の原因となる欠陥遺伝子が常染色体上に位置しており、この障害を持って生まれるためには欠陥遺伝子のコピーが 2 つ (それぞれの親から 1 つずつ) 必要であることを意味します。常染色体劣性疾患を持つ人の両親は、両方とも欠損遺伝子のコピーを 1 つ持っていますが、通常は疾患の兆候や症状がありません。

病態生理学

ヨハンソン・ブリザード症候群は、N 末端規則経路のいくつかのユビキチン リガーゼ酵素の 1 つをコードするUBR1 遺伝子の変異によって引き起こされます。タンパク質ユビキチンは、真核生物に共通して「遍在的に」発現される普遍的なタンパク質です。ユビキチンは、プロテアソームによる最終的な分解を示すマークを付けることで、他のタンパク質の制御に役割を果たします。このプロセスは、ユビキチンリガーゼがユビキチン分子を標的タンパク質基質（ミスフォールド、損傷、機能不全、または分解する必要がある不要なタンパク質）のリジン側鎖に共有結合するときに始まります。これが数回連続して繰り返され、ポリユビキチン化と呼ばれるユビキチン分子の鎖が形成されます。標的タンパク質のポリユビキチン化は、プロテアソームにそれを分解するよう信号を送り、これはタンパク質分解を通じて行われます。ユビキチン-プロテアソーム系は、細胞内タンパク質の非リソソーム分解において重要な役割を果たしており、ユビキチンは特定のタスクを実行するためのタンパク質の修飾にも関与している可能性があります。細胞内でのタンパク質の分解と修飾は両方とも、細胞分裂、細胞シグナル伝達、細胞表面受容体機能、アポトーシス、DNA維持、炎症反応、発生品質管理などの細胞プロセスを担う、より広範な制御スキームの一部です。細胞周期とホメオスタシスは一般に必要です。ユビキチンを介したタンパク質の分解は、N 末端調節経路を介して起こります。ヒトを含む真核生物では、N 末端調節経路はユビキチン システムの一部です。 N 末端ルールは、選択性の高い単一残基コード (単一のアミノ酸ヌクレオチド配列) で構成され、N 末端 (アミノ酸の末端) のアミノ酸の同一性によってタンパク質の安定性を決定するメカニズムとして機能します。タンパク質の反応性不安定化時にユビキチン系に位置するアミノ基を有するポリペプチド）。 JBS では、 UBR1 遺伝子の変異により、ユビキチンリガーゼの合成が変化、破壊、または阻害されます。 UBR1 は、体の他の場所よりも膵臓の腺房細胞でより強く発現されます。不十分なユビキチンリガーゼ活性に直接関係するユビキチン-プロテアソームシステムの障害は、先天性および進行性の炎症性損傷、脂肪組織の置換、結合組織の増殖、および腺房および膵島細胞の神経支配の欠陥の原因として特定されています。これは、損傷した細胞の正常なアポトーシス破壊の失敗およびタンパク質の構成的存在不全と相関しています。これは、頭蓋顔面領域、筋骨格系および神経系、歯列および臓器など、有害なUBR1 発現の影響を受ける他の領域にも当てはまります。 JBS では、 UBR1 遺伝子のミスセンス、ナンセンス、およびスプライス部位の変異が両親に見つかり、JBS 表現型のホモ接合性の性質が確認されました。一部の患者における残存ユビキチンリガーゼ活性に関連する表現型の変動は、保因者の親の一方に時折見られる低型変異にも起因すると考えられている。 UBR1 遺伝子はヒトの 15 番染色体にあります。

診断

処理

JBS には治療法はありませんが、特定の症状や症状の特徴に対する治療と管理が行われ、多くの場合は成功します。 JBS の重症度はケースごとに異なり、選択した治療の要件と有効性が決まります。膵臓機能不全および吸収不良は、膵リパーゼ補給などの膵酵素補充療法やその他の関連方法で治療できます。頭蓋および骨格の変形には、骨移植や骨切り術などの技術を使用した外科的矯正が必要な場合があります。感音性難聴は、聴覚障害者向けに設計された補聴器や教育サービスで治療できます。知的障害のある人に対する特別教育、専門的なカウンセリング方法、作業療法は、患者とその家族の両方にとって効果的であることが証明されています。これは、JBS 患者に対しても慎重に考慮されています。

同名者

ヨハンソン・ブリザード症候群は、1971 年の雑誌報告でこの症状を初めて記載した小児科医のアン・J・ヨハンソンとロバート・M・ブリザードにちなんで命名されました。