アイカルディ・グティエール症候群

兆候と症状

AGS の最初の説明では、この病気は常に重篤であり、小児期に死に至る絶え間ない神経機能の低下を伴うことが示唆されていました。ますます多くの症例が特定されるにつれ、多くの患者は現在、一見安定した疾患を抱えており、4世紀に生きているため、これが必ずしも当てはまるわけではないことが明らかになりました。さらに、まれにAGS関連遺伝子に病原性変異を有する人もいる可能性があります。彼らはほとんど影響を受けず（おそらくしもやけのみ）、主流の教育を受けており、家族内の影響を受けた兄弟であっても重症度に顕著な違いが見られることがあります。症例の約 10% で、AGS は出生時または出生直後 (つまり新生児期) に発生します。この病気の症状は、 小頭症、新生児発作、栄養不良、神経過敏、脳石灰化（脳内のカルシウム沈着の蓄積）、白質異常、および大脳萎縮によって特徴付けられます。これは、病気のプロセスが出生前、つまり子宮内で活発になったことを示しています。これらの乳児は、経胎盤ウイルス感染症と同様に、 肝脾腫や血小板減少症を患っている可能性があります。これらの早期発症症例の約 3 分の 1 は、主にTREX1の変異に関連しており、幼児期に死亡します。それ以外の場合、AGS 症例の大部分は幼児期に発生し、場合によっては一見正常な発達期間の後に発生します。生後最初の数か月で、これらの子供たちは、過敏症、持続的な泣き声、摂食障害、断続的な発熱（明らかな感染症を伴わない）、緊張の乱れ、 ジストニア、過度の驚愕反応、時には発作を伴う異常な神経症状を伴う脳症の特徴を発症します。 緑内障は出生時に存在することもあれば、後に発症することもあります。多くの子供たちは一見正常な視力を保っていますが、かなりの数が皮質失明者です。聴力はほとんどの場合正常です。時間の経過とともに、患者の最大 40% がいわゆるしもやけ病変を発症します。この病変は、通常は足の指や指に、場合によっては耳にも発生します。通常、冬に悪化します。

遺伝学

AGS は、以下をコードする 7 つの遺伝子のうちの 1 つの変異によって生じる遺伝的に不均一な疾患です。一本鎖 DNA に対して優先的に活性を持つ 3′ 修復エキソヌクレアーゼ (TREX1)。 RNA 内のリボヌクレオチドに作用するリボヌクレアーゼ H2 エンドヌクレアーゼ複合体の 3 つの構成要素の 1 つ: DNA ハイブリッド (RNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C)。デオキシヌクレオシド三リン酸三リン酸ヒドロラーゼ（SAMHD1）として機能するタンパク質を含むSAMドメインとHDドメイン。二本鎖RNA（ADAR1）におけるアデノシンからイノシンへの加水分解的脱アミノ化を触媒する酵素。およびサイトゾル二本鎖 RNA 受容体 (MDA5、 IFIH1としても知られる)。脳に帯状の石灰化を引き起こすと考えられている染色体5q13.2上のOCLN遺伝子の変異が罹患者で発見され、AGSに関連することが多いBLCPMGに分類された。 IFIH1 と TREX1 および ADAR1 関連疾患のまれなケースを除いて、ほとんどの場合、これらの変異は常染色体劣性遺伝パターンに従います (したがって、罹患した子供の親は、妊娠するたびに別の妊娠をするリスクが 4 人に 1 人あります)同様の影響を受ける子供）。 AGS は、原因となる変異が発生する遺伝子に応じてサブタイプに分類できます。 AGSと診断された374人の患者を対象とした調査では、最も一般的な変異がRNASEH2Bで発生していることが判明した。

AGS関連変異は場合によっては不完全な浸透度を示し、同じ変異を持つ同じ家族内の子供たちは著しく異なる神経学的および発達的転帰を示すことが判明している。臨床的特徴と疾患の進行は遺伝子型によって多少異なり、TREX1 は子宮発症の可能性と高い死亡率に関連し、RNASEH2B 変異はやや軽度の神経障害、インターフェロン活性の低下、寿命の長さに関連しています。

病理

I 型インターフェロン活性は、もともと 50 年以上前に、不活化された非複製ウイルスで処理された細胞によって産生され、その後の生ウイルスの感染を阻止する可溶性因子として報告されました。 I 型インターフェロン システムの迅速な誘導と増幅はウイルスの根絶という点では非常に適応性が高くなりますが、システムの異常な刺激や無秩序な制御により、不適切または過剰なインターフェロン出力が生じる可能性があります。 AGS 関連タンパク質 TREX1、RNase H2 複合体、SAMHD1、および ADAR1 の研究は、自己由来の核酸の不適切な蓄積がI 型インターフェロンシグナル伝達を誘導する可能性があることを示唆しています。同様の状況でのIFIH1 変異の発見は、核酸の異常な認識が免疫系の上方制御の原因であることを示唆しています。 AGS の免疫障害を引き起こす核酸の供給源は何ですか?興味深いことに、TREX1 は逆転写されたHIV -1 DNA を代謝することができ、内在性レトロエレメントに由来する一本鎖 DNA が Trex1 欠損細胞に蓄積することが示されています。しかし、TREX1 ヌル細胞におけるレトロエレメントの上方制御については、最近議論の的となっています。同様に、別の AGS 関連遺伝子産物 SAMHD1 も、SAMHD1 の有名な dNTPase 活性とは独立した、いくつかの非 LTR レトロ要素の活性に対して強力な効力を示します。

診断基準

研究室: 通常の代謝および感染症の研究。 ＣＳＦ中の白血球（特にリンパ球）の数の増加、ＣＳＦ中のインターフェロンαおよびネオプテリンの高い活性は重要な手がかりであるが、これらの特徴は常に存在するわけではない。より最近では、インターフェロン刺激遺伝子転写物の mRNA レベルの持続的な増加が、 TREX1 、 RNASEH2A 、 RNASEH2C 、 SAMHD1 、 ADAR1 、およびIFIH1 に変異があるほぼすべての AGS 症例の末梢血で検出され、患者の 75% でも検出されました。 RNASEH2Bに変異がある。これらの結果は年齢とは無関係です。したがって、このインターフェロンのサインは非常に優れた疾患マーカーであると考えられます。神経放射線学: AGS に関連する神経放射線学的特徴の範囲は広いですが、最も一般的には次のような特徴があります。

• 脳石灰化: CT (コンピューター断層撮影) 上の石灰化は、異常信号の領域として見られ、通常は両側性で大脳基底核に位置しますが、白質にまで及ぶ場合もあります。石灰化は通常、CT スキャンでよりよく検出されます (また、勾配エコー効果 (磁気共鳴画像法) のない MRI では完全に見逃される可能性があります)。

• 白質異常: これらは症例の 75 ～ 100% で見つかり、MRI で最もよく視覚化されます。信号の変化は、前頭部および側頭部で特に顕著になる可能性があります。白質の異常には、嚢胞性変性が含まれることがあります。

• 脳萎縮：よく見られます。

遺伝学: AGS に関与することが知られている 7 つの遺伝子のいずれかにおける病原性突然変異。

処理

現時点では、AGS の根本的な原因を具体的に標的とする治療法はありません。現在の治療法は症状を対象としていますが、その範囲や重症度はさまざまです。多くの患者は経管栄養の恩恵を受けています。発作/ てんかんを助けるために薬が投与される場合があります。しもやけの治療にはまだ問題がありますが、重要なことは足や手を暖かく保つことです。副木の使用を含む理学療法は拘縮の予防に役立ちますが、場合によっては手術が必要になります。ボトックス（ボツリヌス毒素）は一部の AGS 患者に重度の免疫反応を引き起こす場合があり、ボトックスを投与する前にさらなる脳損傷の可能性の高いリスクを考慮する必要があります。作業療法は発達を助けることができ、テクノロジー（通信支援装置など）の使用はコミュニケーションを促進します。患者は、治療可能な病気、特に緑内障や内分泌の問題（特に甲状腺機能低下症）がないか定期的に検査を受ける必要があります。ワクチン接種によるリスクと利益のバランスも考慮する必要があります。AGS患者の中には、ワクチン接種によるさらなる脳損傷を引き起こす高い免疫反応や再燃を起こす人もいれば、ワクチン接種に問題がない患者もいるからです。一方で、AGS患者は予防接種が可能な病気で死亡しているため、家族は各ワクチン接種のリスクと利点、およびワクチン接種をしない場合の実際のウイルスのリスクとのバランスを比較検討する必要があります。 2017年現在、AGSの薬物治療につながる可能性のある薬物試験が進行中です。

話

1984年、ジャン・アイカルディとフランソワーズ・グティエールは、大脳基底核の石灰化、大脳白質の異常、びまん性大脳萎縮を特徴とする重度の早発性脳症に苦しんでいた5家族の8人の子供たちを報告した。脳脊髄液 (CSF) 中に過剰な白血球、主にリンパ球が見つかり、炎症状態を示しています。これらの子供たちは、生後 1 年の間に小頭症、痙縮、ジストニアを発症しました。子供の両親の何人かは遺伝的に血縁関係があり、子供たちは男性と女性の両方であったことから、この病気が常染色体劣性遺伝形質として受け継がれたことが示唆されています。 1988 年、ピエール ルボンと彼の同僚は、感染がない場合に患者の CSF 中のインターフェロン アルファ レベルが増加するという追加の特徴に注目しました。この観察は、CSF中の炎症性マーカーであるネオプテリンレベルの上昇のその後の発見と、あらゆる年齢でAGSの遺伝子診断を受けた人の90%以上が検査を受けたという証拠と同様に、AGSが炎症性疾患であるという示唆を裏付けた。インターフェロン誘導性遺伝子転写物のアップレギュレーション、いわゆるインターフェロンサイン。クリー脳炎（カナダのクリー先住民族コミュニティにおける早期発症型進行性脳症）の全症例と、以前は疑似TORCH 症候群（ トキソプラズマ症、 風疹、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス）として記載されていた多くの症例（当初は別個の疾患として検討されていた）後にAGSと同じであることが判明した（ただし、遺伝的に異なる「疑似TORCH」表現型には他の原因もある）。