ウォルマン病

分類と原因

リソソーム酸性リパーゼ欠損症は、常染色体劣性遺伝病です。これは、リソソーム蓄積症を引き起こす先天的な代謝異常です。この疾患は、リソソームリパーゼタンパク質（リソソーム酸性リパーゼまたはLALとも呼ばれる）のコード化に関与するLIPA遺伝子の変異によって引き起こされ、タンパク質の正常な機能が失われます。 LAL が正常に機能している場合、低密度リポタンパク質粒子内のコレステロール エステルとトリグリセリドを、体が再利用できる遊離コレステロールと遊離脂肪酸に分解します。 LAL が機能しない場合、肝臓、脾臓、その他の臓器にコレステロール エステルとトリグリセリドが蓄積します。腸や他の臓器の壁に脂肪が蓄積すると、腸が食べ物から栄養素やカロリーを吸収できない状態である吸収不良、持続的でしばしば激しい嘔吐、頻繁な下痢、悪臭と脂っこい便などの深刻な消化器系の問題が発生します。 ( 脂肪便) および成長障害。リソソーム酸性リパーゼ欠損症は、LIPA 遺伝子の両方のコピーに欠陥 (変異) がある場合に発生します。 LAL 欠損症を持つ人の両親はそれぞれ、欠陥のある LIPA 遺伝子のコピーを 1 つずつ持っています。妊娠ごとに、LAL 欠損症の息子または娘を持つ親は、4 人に 1 人 (25%) の確率で別の LAL 欠損症の子供を産みます。両方の LIPA 遺伝子に欠陥を持って生まれた人は、十分な量の LAL 酵素を生成できません。

診断

乳児は、頻繁な嘔吐、下痢、腹部膨満、 体重増加の失敗、または場合によっては体重減少などの摂食障害を経験することがあります。乳児の病気が進行するにつれて、肝臓での脂肪の蓄積が増加し、皮膚が黄色くなったり、目が白くなったり（黄疸）、持続的な微熱などの他の合併症を引き起こします。超音波スキャンでは、LAL-D を持つ乳児の約半数で副腎に石灰化物質の蓄積 (石灰化) が見られます。 LAL-D の合併症は時間の経過とともに進行し、最終的には循環赤血球レベルの極度の低下 (重度の貧血)、肝機能障害または肝不全、身体的消耗 (悪液質) などの生命を脅かす問題につながります。年長の子供や成人では、一般に、他の病状と重複するさまざまな兆候や症状が現れます。吸収不良の兆候として、下痢、腹痛、嘔吐、または発育不良が起こる場合があります。かゆみ、黄疸、明るい色の便、または濃い色の尿など、胆管の問題の兆候が見られる場合があります。彼らの糞便は過度に油っぽいかもしれません。彼らはしばしば肝臓肥大、 肝疾患を患っており、皮膚の下、通常はまぶたの周りに黄色がかった脂肪沈着がある場合があります。この病気は成人では診断されないことがよくあります。この人には若年性心臓病または若年性脳卒中の病歴がある可能性があります。血液検査では貧血が示される場合があり、その脂質プロファイルは、総コレステロールの上昇、低密度リポタンパク質コレステロールの上昇、高密度リポタンパク質コレステロールの低下、血清トランスアミナーゼの上昇など、一般的な家族性高コレステロール血症患者の脂質プロファイルと一般に類似しています。肝生検所見は一般に、明るい黄色からオレンジ色、肥大した脂質を多く含む肝細胞およびクッパー細胞、微小胞性脂肪症および大小胞性脂肪症、線維症、および肝硬変を示します。唯一の決定的な検査は遺伝子検査であり、さまざまな方法で行うことができます。

予防または予防措置

LAL欠損症は遺伝するため、罹患者の各兄弟が母親と父親の両方からLAL遺伝子に病理学的変異をもつ確率は25パーセント、1つの遺伝子だけで病理学的変異をもつ確率は50パーセント、25パーセントの確率です。病理学的変異がないこと。病的突然変異を持つ家族が特定されれば、家族の遺伝子検査や、リスクが高い女性の妊娠の出生前遺伝診断が可能となります。

処理

LAL 欠損症はセベリパーゼ アルファで治療可能です。セベリパーゼ アルファは、2015 年に米国と EU で承認された LAL の組換え型です。 EU では、LAL の罹患率は 10,000 人中 0.2 人未満です。バークレイズのアナリストの試算によると、この薬の価格は年間約37万5000ドルになるという。生後6か月以内に急速に進行する疾患を持つ人々に、週に1回、静脈内注入によって投与されます。病気の進行性がそれほど高くない人の場合は、隔週で投与されます。この薬が承認される前は、乳児の治療は主に特定の合併症を軽減することに重点が置かれ、専門のセンターで行われていました。乳児に対する具体的な介入には、母乳や通常の粉ミルクから特別な低脂肪食への切り替え、静脈栄養、感染症に対する抗生物質、副腎機能への懸念からのステロイド補充療法などが含まれます。スタチンは、セベリパーゼ アルファが承認される前に、LAL-D 患者に使用されていました。これらはコレステロールの制御には役立ちましたが、肝臓の損傷を遅らせる効果はないようです。ほとんどの患者は肝臓移植を必要としました。

予報

LAL欠損症の乳児は通常、生後数週間でこの病気の症状を示し、治療せずに放置した場合、多臓器不全により6～12か月以内に死亡します。 LAL-D を患う年長の子供や成人は、心臓発作や脳卒中で早期に死亡するか、 肝不全で突然死亡するまで、診断されないか誤診される可能性があります。最初の酵素補充療法は 2015 年に承認されました。これらの臨床試験では、9 人の乳児が 1 年間追跡調査されました。そのうち6匹は1年以上生きました。年長児と成人を36週間追跡調査した。

疫学

民族や地理にもよりますが、有病率は4万人に1人から30万人に1人と推定されています。これらの推定に基づくと、この病気は過少診断されている可能性があります。 4,200人に1人の割合で罹患していたロサンゼルスのコミュニティの研究に基づくと、イラクまたはイランにルーツを持つユダヤ人の幼い子供たちが最も危険にさらされているようだ。

話

1956年、モーシェ・ウォルマンは他の2人の医師とともに、近縁のペルシャ系ユダヤ人の間に生まれた子供のLAL欠損症に関する最初の症例研究を発表した。 12年後、年長の少年の症例研究が発表され、それがLAL-Dの最初の症例研究であることが判明した。 LAL-D は歴史的に 2 つの別個の疾患と呼ばれてきました。

• ウォルマン病、乳児に発生します
• 小児および成人患者に発生するコレステロールエステル蓄積症

2010 年頃、両方の症状は LAL 酵素の欠損に起因するため、LAL-D として知られるようになりました。 2015年、酵素補充療法であるセベリパーゼ アルファが、ヒトLAL酵素欠損症の治療薬として米国とEUで承認されました。この薬が承認される前の2009年、世界最高齢のLAL-D生存者2人は4歳と11歳であった。両方とも造血幹細胞で治療されていました。

研究の方向性

LAL-Dを患う子供の一部は、病気の悪化を防ぐために、骨髄移植としても知られる造血幹細胞移植（HSCT）と呼ばれる実験的治療を受けています。データは少ないですが、死亡や移植片対宿主病などの重篤な合併症のリスクが高いことが知られています。