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悪性高熱症

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兆候と症状

悪性高体温症の典型的な兆候は、非常に高い体温、心拍数の増加と異常に速い呼吸、二酸化炭素生成の増加、酸素消費量の増加、混合アシドーシス、筋肉の硬直、横紋筋融解症として現れる高カタボリック状態によるものです。これらの兆候は、麻酔誘発剤の投与中にいつでも発生する可能性があります。麻酔中止から数分以上経過した術後期間に確定症例を見つけることは困難です。

原因

悪性高熱症は、遺伝子と環境の相互作用と見なすことができる障害です。悪性高熱症にかかりやすい人のほとんどは、誘発物質にさらされない限り、症状がほとんどまたはまったくありません。最も一般的な誘因は、ハロタン、セボフルラン、デスフルラン、イソフルラン、エンフルランなどの揮発性麻酔ガス、または主に全身麻酔に使用される脱分極性筋弛緩薬のサクサメトニウムおよびデカメトニウムです。まれに、身体活動や熱による生物学的ストレスが引き金となる場合があります。局所麻酔薬 (リドカイン、ブピバカイン、メピバカイン)、アヘン剤 (モルヒネ、フェンタニル)、ケタミン、バルビツール酸塩、亜酸化窒素、プロポフォール、エトミデート、ベンゾジアゼピンなど、他の麻酔薬も安全であると考えられています。非脱分極性筋弛緩薬であるパンクロニウム、シサトラクリウム、アトラクリウム、ミバクリウム、ベクロニウム、ロクロニウムもMHを引き起こしません。悪性高熱症にかかりやすい一部の人が、運動中および/または暑い環境で MH を発症する可能性があるという証拠が増えています。

遺伝学

悪性高熱症の遺伝は常染色体優性であり、浸透率はさまざまです。この欠陥は通常、19 番染色体 (19q13.2) の長腕に位置しており、リアノジン受容体が関与しています。この遺伝子の 25 を超える異なる変異は、悪性高熱症に関連しています。これらの変異は、MH1-3 と呼ばれるタンパク質内の 3 つのドメインの 1 つに集中する傾向があります。 MH1 と MH2 は、L 型および Ca2+ カルシウム チャネルと相互作用するタンパク質の N 末端に位置します。
。 MH3 は、C 末端を形成する膜貫通に位置します。この領域は、Ca2+ が次のタンパク質の開口部を通過できるようにするために重要です。染色体 7q と染色体 17 も関与しています。また、MH およびセントラルコア疾患は対立遺伝子であるため、共遺伝する可能性があると仮定されています。

病態生理学

病気のメカニズム

症例の大部分 (50 ～ 70%) では、悪性高熱症の傾向は、カルシウムを貯蔵する骨格筋細胞内の細胞小器官である筋小胞体 (SR) に位置するリアノジン受容体 (1 型) の変異が原因です。 。 RYR1 は、L 型カルシウム チャネルを介した細胞内 Ca2+ レベルの増加に応答して開き、細胞内カルシウム レベルの劇的な増加と筋肉の収縮を引き起こします。 RYR1 には、Ca2+ 濃度の変化に応答するのに重要であると考えられている 2 つのサイト、A サイトと I サイトがあります。 A 部位は、RYR1 の開口を仲介する高親和性 Ca2+ 結合部位です。 I 部位は、タンパク質の閉鎖を媒介する、より低い親和性部位です。カフェイン、ハロタン、およびその他の誘発剤は、Ca2+ に対する A 部位の親和性を劇的に増加させると同時に、変異タンパク質の I 部位の親和性を減少させることによって作用します。 Mg2+ も RYR1 活性に影響を及ぼし、タンパク質の A または I 部位の閉鎖を引き起こします。変異型 MH タンパク質では、Mg2+ に対する親和性が、これら 2 つの部位のうちの 1 つで大幅に低下します。これらの変化の最終結果は、活性化閾値の低下と不活性化閾値の増加により、Ca2+ 放出が大幅に増加することです。この過剰な Ca2+ を隔離するプロセスでは、細胞の主なエネルギー源であるアデノシン三リン酸 (ATP) が大量に消費され、この病気の特徴である過剰な熱 (高体温) が生成されます。筋細胞は ATP の枯渇とおそらく高温によって損傷を受け、カリウム、ミオグロビン、クレアチン、リン酸、クレアチンキナーゼなどの細胞成分が循環中に「漏出」します。 MH のもう 1 つの既知の原因遺伝子はCACNA1Sで、これは L 型電位依存性カルシウム チャネル α サブユニットをコードします。このタンパク質には 2 つの既知の変異があり、どちらも同じ残基 R1086 に影響を与えます。この残基は、ドメイン 3 と 4 を接続する大きな細胞内ループに位置しており、RYR1 活性の負の制御に関与している可能性があります。これらの変異チャネルがヒト胎児腎臓細胞 (HEK 293) で発現されると、結果として生じるチャネルはカフェイン (およびおそらくハロタン) による活性化に対する感受性が 5 倍高くなり、5 ～ 10 mV でさらに過分極して活性化します。さらに、これらのチャネルを発現する細胞では、基礎サイトゾル Ca2+ 濃度が増加します。これらのチャネルはRYR1と相互作用してRYR1を活性化するため、これらの変化は細胞内Ca2+の劇的な増加をもたらし、それによって筋肉の興奮性が増加します。 MH を引き起こす他の変異も特定されていますが、ほとんどの場合、関連する遺伝子はまだ特定されていません。

動物モデル

悪性高熱症に関する研究は、デンマークの在来種や筋肉を付けるために選ばれた他の品種の豚で「豚ストレス症候群」（PSS）が発見されるまで限定されていた。PSSとは、ストレスを受けた豚の肉が「青白く、「柔らかく、滲出性」の症状（症状の現れ）である）のことである。悪性高熱症の影響）、屠殺時にその肉が売れなくなる。この「覚醒トリガー」はヒトでは観察されず、当初は動物モデルの価値について疑問を引き起こしましたが、その後、ストレスの多い状況で「覚醒トリガー」（悪性高熱症の発症）を発症する感受性の高いヒトが発見されました。これは、研究にブタモデルを使用することを裏付けました。養豚農家は豚小屋にハロタンコーンを使用して子豚をハロタンに曝露させます。死亡した豚はMHに感染しやすいため、農家は肉を販売できない豚を飼育する費用を節約できた。これにより、PSS の遺伝子を保有する繁殖動物の使用も減少しました。ブタのこの状態は、リアノジン受容体の欠陥によるものでもあります。ギラードら。同様の突然変異が最初にブタで報告された後でのみ、ヒトにおける原因となる突然変異を発見した。馬は悪性高熱症にも悩まされます。原因となる変異対立遺伝子であるリアノジン受容体 1 遺伝子 (RyR1) のヌクレオチド C7360G は、R2454G アミノ酸置換を引き起こします。アメリカンクォーターホースで同定され、常染色体優性遺伝するクォーターホースの祖先を持つ品種です。過労、麻酔、ストレスによって引き起こされることがあります。犬では常染色体劣性遺伝します。ヒトに蔓延する R163C 変異を保有する MH マウスが構築されました。これらのマウスは、ハロタンに対する過敏症（呼吸、体温の上昇、死亡）など、ヒトのMH患者と同様の症状を示します。ダントロレンでRYR1をブロックすると、これらのマウスでもヒトと同様にハロタンに対する否定的な反応が防止されます。これらのマウスの筋肉では、K+ 誘発脱分極の増加とカフェイン感受性の増加も見られます。

診断

攻撃中

初期の兆候としては、サクシニルコリン投与後の咀嚼筋の筋拘縮、呼気終末二酸化炭素濃度の上昇（分時換気量の増加にもかかわらず）、原因不明の頻脈、筋肉の固縮などが挙げられます。その名前とは裏腹に、体温の上昇は遅い兆候であることが多いですが、重症の場合は早期に起こることもあります。呼吸性アシドーシスは遍在しており、多くの患者は診断時に代謝性アシドーシスを発症しています。呼吸数の増加 (自発呼吸している患者の場合)、 チアノーゼ、高血圧、異常な心拍リズム、および血中の高レベルのカリウムも発生する可能性があります。中核体温は、全身麻酔下ですべての患者で 30 分以上測定する必要があります。悪性高熱症は臨床的根拠に基づいて診断されますが、さまざまな臨床検査で確認が得られる場合があります。これらには、クレアチンキナーゼレベルの増加、カリウムの増加、リン酸塩の増加（カルシウムの減少につながる）、および（検出された場合）ミオグロビンの増加が含まれます。これは筋肉細胞の損傷の結果です。重度の横紋筋融解症は急性腎不全につながる可能性があるため、一般に腎機能が頻繁に測定されます。発作中に筋肉から放出されるカリウムの量が増加するため、患者は心室性期外収縮を経験することもあります。

感度テスト

筋力検査

検査の主な候補者は、近親者にMHのエピソードに苦しんでいる人、またはMHの影響を受けやすいことが判明した人がいる人です。標準的な手順は、「カフェイン・ハロタン拘縮検査」、CHCT です。筋生検は、認定された研究センターで局所麻酔下で行われます。新鮮な生検材料をカフェインまたはハロタンを含む溶液に浸し、収縮を観察します。良好な条件下では、感度は 97%、特異度は 78% です。生検が陰性であっても確定的ではないため、病歴や血縁者の病歴に基づいてMHが疑われる患者は、通常、生検が陰性であっても非誘発麻酔薬で治療されます。一部の研究者は、検査をより特異的にするために、CHCT に加えて「カルシウム誘発性カルシウム放出検査」の使用を主張しています。侵襲性の低い診断技術が提案されている。ハロタン 6 vol% の筋肉内注射は、悪性高熱症に対する感受性が既知の患者において、局所 pCO2 の通常よりも高い増加を引き起こすことが示されています。感度は 100%、特異度は 75% でした。この研究の患者と同様のリスクを持つ患者の場合、陽性的中率は 80%、陰性的中率は 100% になります。この方法は、より侵襲的な技術の適切な代替手段となる可能性があります。 2002 年の研究では、別の可能性のある代謝検査が検討されました。このテストでは、カフェインの筋肉内注射後に pCO 2 の局所測定が行われました。既知の MH 感受性を持つ人は、pCO2 が著しく高かった (63 対 44 mmHg)。著者らは、MHリスクを判定する検査の能力を評価するための大規模な研究を提案している。

遺伝子検査

遺伝子検査は、MH に対する感受性を判定するために限定的に行われます。 MH の家族歴がある人では、 RYR1 変異の分析が役立つ場合があります。

基準

1994 年のコンセンサス会議により、一連の診断基準が策定されました。スコアが高いほど (6 を超える)、反応が MH を表す可能性が高くなります。

  • 呼吸性アシドーシス（呼気終末CO 2 が55 mmHg/7.32 kPaを超える、または動脈血pCO 2 が60 mmHg/7.98 kPaを超える）
  • 心臓病変（原因不明の洞性頻脈、心室頻拍、または心室細動）
  • 代謝性アシドーシス（塩基過剰が-8未満、pH <7.25）
  • 筋肉の硬さ（重度の咬筋の硬さを含む全身の硬さ）
  • 筋肉損失（CK >20,000/L単位、コーラ色の尿、または尿または血清中の過剰なミオグロビン、6 mmol/Lを超えるカリウム）
  • 温度上昇 (急激な温度上昇、T >38.8 °C)
  • その他（ダントロレンによるMH兆候の急速な回復、安静時血清CKレベルの上昇）
  • 家族歴 (常染色体優性パターン)

    防止

    過去には、全身麻酔を受けている MH 感受性患者に対してダントロレンの予防的使用が推奨されていました。しかし、いくつかの遡及研究では、予防的ダントロレンが存在しない場合、これらの患者におけるトリガーフリーの全身麻酔の安全性が実証されています。これらの研究のうち最大のものは、待機的筋生検のために全身麻酔または局所麻酔を受けた2,214人の患者のカルテを調査したものである。患者の約半数 (1,082 人) が筋生検で MH 陽性でした。これらの患者のうち 5 人のみが MH と一致する兆候を示し、そのうち 4 人は非経口ダントロレンによる治療に成功し、残りの患者は対症療法のみで回復しました。疑わしい利点と起こり得る副作用（非脱分極性神経筋遮断薬の吐き気、 嘔吐、 筋力低下、および作用時間の延長など）を比較検討した結果、専門家はもはや、MH におけるトリガーフリー全身麻酔前の予防的ダントロレンの使用を推奨しません。敏感な患者。

    麻酔器の準備

    MH に対する感受性がわかっている人の麻酔では、5 ppm を超える濃度の誘発剤 (すべての揮発性麻酔薬とスクシニルコリン) を避ける必要があります。局所麻酔技術と同様に、他のすべての薬剤（亜酸化窒素を含む）は安全です。全身麻酔が計画されている場合は、機械をフラッシュするかカーボンフィルターを使用することで安全に麻酔を行うことができます。機械をフラッシュするには、まず気化器を取り外すか停止してから、10 L/分以上の新鮮ガスで少なくとも 20 分間機械をフラッシュする必要があります。機械をフラッシュしている間、新しい呼吸回路を定期的に換気するように人工呼吸器を設定する必要があります。ソーダライムも交換する必要があります。機械の準備後、非麻酔薬を使用して麻酔を導入し、維持する必要があります。機械のフラッシュに必要な時間は、機械や揮発性麻酔薬によって異なります。この予防技術は、旧世代の麻酔器の準備用に最適化されています。最新の麻酔器には、揮発性麻酔薬の貯蔵庫を形成するゴムやプラスチックのコンポーネントが多く含まれているため、60 分間洗い流す必要があります。カーボンフィルターを使用すると、悪性高熱症のリスクがある人向けに麻酔器を 60 秒以内に準備できます。これらのフィルターは、新鮮なガス流量が少ない場合でも、残留麻酔薬による悪性高熱症の誘発を最大 12 時間防ぎます。活性炭フィルターを挿入する前に、10 リットル/分を超える新鮮なガス流を 90 秒間機械に流す必要があります。

    処理

    現在選択されている治療法は、唯一既知の解毒剤であるダントロレンの静脈内投与、誘発剤の中止、および高体温、アシドーシス、および臓器不全の是正を目的とした支持療法である。悪性高熱症の発生が臨床的に疑われる場合は、迅速に治療を開始する必要があります。

    ダントロレン

    ダントロレンは筋弛緩剤で、リアノジン受容体に直接作用してカルシウムの放出を防ぐと考えられています。ダントロレンによる治療が広く導入された後、悪性高熱症による死亡率は 1960 年代の 80% から 5% 未満に低下しました。ダントロレンは、依然として MH の治療に有効であることが知られている唯一の薬剤です。各病院は、70 kg の人に十分なダントロレン 36 バイアル (720 mg) の最低供給量を維持することが推奨されます。

    トレーニング

    MH の迅速な検出と治療には、低頻度で高リスクのスキルと手順が利用されます。周術期チーム向けに MH 危機訓練を実施すると、システム障害を特定し、これらの事象への対応を改善することができます。認知補助具の使用を伴うシミュレーション技術も、MH の臨床管理におけるコミュニケーションを改善することが示されています。

    予報

    この状態が積極的に治療されない場合、予後は不良です。 1970 年代には死亡率は 80% を超えていました。しかし、現在の管理では、今日の死亡率は 5% 未満です。

    疫学

    全身麻酔下での処置中に、1:5,000 ～ 1:100,000 で発生します。この障害は世界中で発生し、すべての人種グループに影響を与えます。ニュージーランドのマナワツ地域では、最大 200 人に 1 人がこの病気の高いリスクにさらされています。

    話

    この症候群は、1962 年にオーストラリアのロイヤル メルボルン病院で、罹患家族のデンボローらによって初めて報告されました。認識された。デンボローは、その後の病気に関する研究の多くをロイヤル キャンベラ病院で行いました。同様の反応がブタでも見つかっています。治療法としてのダントロレンの有効性は、南アフリカの麻酔科医ガイスフォード・ハリソンによって発見され、1975 年の英国麻酔ジャーナルの論文で発表されました。さらなる動物実験でダントロレンの潜在的な利点が確認された後、1982年の研究で人間におけるダントロレンの有用性が確認されました。 1981 年、悪性高熱症が疑われる患者を治療する臨床チームに電話サポートを提供するために、米国悪性高熱症協会 (MHAUS) ホットラインが設立されました。このホットラインは 1982 年に活発になり、それ以来、MHAUS は治療チームをサポートする認定麻酔科医への常時アクセスを提供してきました。

    その他の動物

    特定の品種の豚、犬、馬などの他の動物は、悪性高熱症になりやすいです。犬の遺伝は常染色体優性です。ブタでは、その遺伝は常染色体劣性です。馬では、その遺伝は常染色体優性であり、ほとんどの場合アメリカンクォーターホースに関連していますが、他の品種でも発生する可能性があります。

    研究

    アズモレンはダントロレンの 30 倍の水溶性類似体であり、リアノジン受容体への作用により細胞内カルシウムの放出も減少させます。 MH 感受性ブタでは、アズモレンはダントロレンと同じくらい強力でした。ヒトにおける生体内研究はまだ行われていないが、MH の治療におけるダントロレンの適切な代替品となる可能性がある。

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