兆候と症状
ブルガダ症候群の多くの患者には症状がありませんが、 ブルガダ症候群では、心室細動や多形性心室頻拍などの重篤な心拍リズム異常により失神や心臓突然死を引き起こす可能性があります。ブラックアウトは、短時間の異常な心拍リズムによって引き起こされる場合がありますが、自然に正常なリズムに戻ります。危険な心拍リズムが自然に止まらず、治療せずに放置すると、致命的な心停止に陥る可能性があります。ただし、ブルガダ症候群の人は、血管迷走神経性失神と呼ばれる血圧の突然の低下により、心臓のリズムが正常であるにもかかわらず失神を経験することがあります。ブルガダ症候群で見られる異常な心拍リズムは、安静時、重い食事の後、または睡眠中にも発生することがよくあります。これらの状況は、迷走神経の緊張が高まる期間と呼ばれる、迷走神経が活性化される期間に関連しています。心拍リズムの異常は、発熱や過度のアルコール摂取後に発生することもあります。特定の薬剤もブルガダ症候群患者の異常な心拍リズムの傾向を悪化させる可能性があるため、これらの患者は避けるべきです。
原因
心臓の個々の細胞は電気信号を使用して相互に通信しますが、ブルガダ症候群の患者ではこれらの電気信号が中断されます。遺伝性疾患であるこの症候群は、最終的には遺伝子変異と呼ばれる人の DNA の変化によって引き起こされます。ブルガダ症候群に関連して報告された最初の変異は、心筋細胞の細胞膜を横切るナトリウムイオンの流れを制御するタンパク質またはイオンチャネル、つまり心ナトリウムチャネルを担う遺伝子に影響を及ぼした。ブルガダ症候群に関連して後述する遺伝子変異の多くは、何らかの形でナトリウム電流に影響を与えたり、他のイオン電流に影響を与えたりします。ブルガダ心電図パターンを生成する可能性のある要因の長いリストが記載されており、これには、特定の薬剤、血中カリウム濃度の低下などの電解質の不均衡、心臓の重要な領域、特に右心室流出路への血液供給の減少などが含まれます。 。関係があることがわかっている薬剤には、フレカイニド、ベラパミル、プロプラノロールなどの抗不整脈薬、アミトリプチリンなどの抗うつ薬、アセチルコリンなどの迷走神経の緊張を改善する薬などがあります。 ECG パターンは、アルコールやコカインの過剰摂取後にも見られることがあります。
遺伝学
ブルガダ症候群は常染色体優性遺伝するため、この症候群を引き起こすには欠陥のある遺伝子のコピーが 1 つだけ必要となります。しかし、ブルガダ症候群が新たな突然変異として出現した場合、ブルガダ症候群と診断された人は、家族の中でブルガダ症候群を患う最初の人となる可能性があります。ブルガダ症候群で最も一般的に変異が見られる遺伝子は、SCN5A として知られ、心臓のナトリウムチャネルを担っています。ブルガダ症候群に関連する SCN5A の変異は、一般に機能喪失型変異と呼ばれるナトリウム イオン フラックスの減少を引き起こします。しかし、ブルガダ症候群患者の大部分では、遺伝子検査で原因となる遺伝子変異を特定できないため、SCN5A の変異と関連しているのはブルガダ症候群症例の 20% のみです。現在までに、SCN5A 遺伝子で 290 を超える変異が発見されており、それぞれが微妙に異なる方法でナトリウム チャネルの機能を変化させます。この変動は、若くして死亡する非常に危険な状態から、まったく問題を引き起こさない良性の状態まで、個人間の疾患の重症度の違いを部分的に説明します。しかし、ブルガダ症候群の遺伝学は複雑であり、この状態は多くの遺伝子の相互作用によるものである可能性があります。これらの複雑な相互作用のため、特定の突然変異を持つ家族の一部のメンバーはブルガダ症候群の兆候を示す一方、同じ突然変異を持つ他のメンバーはブルガダ症候群の兆候を示さない可能性があり、これを可変浸透率と呼びます。ブルガダ症候群に関連する他のいくつかの遺伝子が同定されている。ナトリウム チャネル β サブユニット (SCN1B、SCN2B、SCN3B) として知られるナトリウム チャネルの一部を形成する他のタンパク質を担うものもあれば、異なる種類のナトリウム チャネル (SCN10A) を形成するものもあります。一部の遺伝子はカルシウムまたはカリウムイオンを運ぶイオンチャネル (CACNA1C、CACNB2、KCND3、KCNE3、KCNJ8) をコードしており、他の遺伝子はイオンチャネルと相互作用するタンパク質を生成します。 (GPD1L、PKP2、MOG1、FGF12)。ブルガダ症候群に関連する遺伝子とその説明は次のとおりです。
| 入力。 | オミム | 遺伝子 | 注意事項 |
|---|---|---|---|
| BrS1 | 601144 | SCN5A | NaV1.5 – ナトリウム電流INaを運ぶ心臓ナトリウムチャネルのαサブユニット。 |
| BrS2 | 611778 | GPD1L | グリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼ様ペプチド – GPD1-L 活性の低下により、NaV1.5 のリン酸化とINa の減少が引き起こされます。 |
| BrS3 | 114205 | CACNA1C | CaV1.2 – L 型カルシウム電流 ICa(L) を運ぶ電位依存性カルシウム チャネルの α サブユニット。 |
| BrS4 | 600003 | CACNB2 | CaVβ2B – L 型カルシウム電流 ICa(L) を運ぶ電位依存性カルシウム チャネルの β-2 サブユニット。 |
| BrS5 | 600235 | SCN1B | NaVβ1 – ナトリウム電流INaを運ぶナトリウム チャネルの β-1 サブユニット。 |
| BrS6 | 604433 | KCNE3 | MiRP2 – 電位依存性カリウムチャネルに対する β サブユニット。過渡カリウム出力電流Itoを変調します。 |
| BrS7 | 608214 | SCN3B | NaVβ3 – ナトリウム電流INaを運ぶ心臓ナトリウム チャネルの β-3 サブユニット。 |
| BrS8 | 600935 | KKNJ8 | Kir6.1 は、カリウム内向き整流器電流IKirを伝えます。 |
| BrS9 | 114204 | CACNA2D1 | L 型カルシウム電流 ICa(L) を運ぶ電位依存性カルシウム チャネルの α2δ サブユニット。 |
| BrS10 | 605411 | KCND3 | KV4.3、一過性カリウム外向きチャネルItoのαサブユニット。 |
| BrS11 | 607954 | ランクRF | MOG1 を暗号化します – NaV1.5 での取引に影響します。 |
| BrS12 | 602701 | SLMAP | T細管および筋小胞体の構成要素である筋鞘膜関連タンパク質は、NaV1.5輸送に影響を与えます。 |
| BrS13 | 601439 | ABCC9 | SUR2A、 IK (ATP) チャネルのアデノシン三リン酸 (ATP) 結合カセットトランスポーター。 |
| BrS14 | 601327 | SCN2B | NaVβ2 – ナトリウム電流INaを運ぶ心臓ナトリウムチャネルのベータ 2 サブユニット。 |
| BrS15 | 602861 | PKP2 | プラコフィリン-2 – INaと相互作用します。 |
| BrS16 | 601513 | FGF12 | 線維芽細胞増殖因子の相同因子 1 変異によりINa が減少します。 |
| BrS17 | 604427 | SCN10A | NaV1.8 – 神経細胞のナトリウムチャネルのαサブユニット。 |
| BrS18 | 604674 | Hey2 | ゲノムワイド関連研究で同定された転写因子。 |
| BrS19 | 603961 | SEMA3A | セマフォリン。 |
ブルガダ症候群に関連する一部の突然変異は、他の心臓病を引き起こす可能性もあります。単一の突然変異によって引き起こされる複数の心臓病を同時に患う人々は、「オーバーラップ症候群」と呼ばれます。重複症候群の例としては、ブルガダQT 延長症候群(LQT3) があります。これは、ピーク ナトリウム電流を減少させるが、同時に持続的な電流リークを残す SCN5A の変異によって引き起こされます。ブルガダ病は、PKP2 遺伝子の変異によって引き起こされ、ブルガダ ECG パターンを引き起こすが、ARVC の心臓特性の構造的変化を引き起こす不整脈原性右室心筋症(ARVC) と重複すると説明されています。
メカニズム
ブルガダ症候群の患者に見られる異常な心拍リズムは、通常、心室細動や多形性心室頻拍などの危険な不整脈です。しかし、ブルガダ症候群の患者は、房室結節リエントリー性頻脈や洞房結節機能不全などの異常に遅い心拍リズムなど、それほど深刻ではない動悸を経験する可能性も高くなります。この病気の原因となる遺伝子変異が不整脈を引き起こすメカニズムはいくつかあります。これらの不整脈が発生する主な理由は、心臓の領域、特に右心室の電気伝導が異常に遅いためであると主張する人もいます。この遅い伝導により「短絡」が形成され、一部の領域では電気活動の波が遮断され、他の領域では波が通過できるようになります。これは波の遮断として知られる現象です。適切な状況下では、この波の切れ目によって筋肉内の電波が 1 回転し、リエントリーと呼ばれるポイントの周りを急速に回り始める前に逆方向に進み、異常な心拍リズムを引き起こす可能性があります。この見解（脱分極仮説として知られる）を支持する人々は、加齢に伴う瘢痕化や線維化などの他の要因によってその傾向が増大しているのに、ブルガダ症候群の人々の不整脈が中年期に出現する可能性が高い理由は、伝導速度の低下によって説明されるのではないかと主張している。遺伝子変異によって引き起こされる刺激の伝導を遅らせるため。不整脈の主な原因は、心臓の内側（心内膜）と外側（心外膜）の間の電気的特性の違いであると示唆する人もいます（いわゆる再分極仮説）。単一の心臓細胞が収縮するときに示す電気活動のパターン (活動電位として知られています) は、心外膜と心内膜で異なります。心外膜からの細胞の活動電位は、一時的な内向き電流により、最初のスパイクの後に顕著なノッチを示します。このノッチは心内膜の細胞ではあまり目立たず、心内膜と心外膜の違いは右心室で最もはっきりと見られます。ブルガダ症候群の患者では、これらの差が増大し、その結果、各心周期内で電流が心内膜から心外膜に流れる短期間が生じ、特徴的な ECG パターンが生成されます。心外膜と心内膜の電気的特性の違いは「再分極の貫壁広がり」と呼ばれ、これが十分に大きい場合、電気インパルスが一部の領域ではブロックされ、他の領域ではブロックされない可能性があります。繰り返しになりますが、この波の途切れにより、通常は一方向にのみ伝わる電波が再進入回路として点を周回し始め、不整脈を引き起こす可能性があります。ブルガダ症候群の不整脈を促進するもう 1 つの要因は、心臓の構造の変化です。ブルガダ症候群の人の心臓は正常に見えますが、心臓の特定の領域、特に右心室流出路に瘢痕化や線維化がよく見られます。ブルガダ症候群はさまざまな遺伝子の変異によって引き起こされる可能性があるため、さまざまな患者で発生する不整脈にはさまざまなメカニズムが関与している可能性があります。
診断
心電図検査
ブルガダ症候群は、心電図上の特徴的なパターンを特定することによって診断されます。 ECG で見られるパターンには、右脚ブロック (RBBB) の出現を伴う V1 ～ V3 誘導の ST 上昇が含まれます。 PR 間隔の延長によって証明されるように、心臓内の電気伝導が遅くなっている証拠がある可能性があります。これらのパターンは常に存在する可能性がありますが、特定の薬剤（以下を参照）に反応した場合、発熱中、運動中、または他の誘因の結果としてのみ発生する場合があります。一部の電極を通常とは異なる位置に配置して ECG を実行すると、ECG パターンがより明らかになる場合があります。ブルガダ ECG パターンの 3 つの形式が説明されています。
- タイプ 1 は、少なくとも 2 mm (0.2 mV) の J ポイント上昇を伴う膨らんだタイプの ST 上昇と、徐々に下降する ST セグメントとそれに続く負の T 波を持ちます。
- タイプ 2 は、J 点の上昇が少なくとも 2 mm、ST の上昇が少なくとも 1 mm で、正または二相性の T 波を伴うサドル パターンを持ちます。タイプ 2 のパターンは、健康な被験者でも時折観察されることがあります。
- タイプ 3 は、コーブド (タイプ 1 に類似) またはサドルバック パターン (タイプ 2 に類似) のいずれかを持ち、J ポイントの高さは 2 mm 未満、ST の高さは 1 mm 未満です。タイプ 3 のパターンは健康な被験者では珍しいことではありません。
現在の推奨事項によれば、ブルガダ症候群の診断を確定するために自然発生または薬物療法に反応して発生するタイプ 1 の心電図パターンのみを使用できます。これは、タイプ 2 およびタイプ 3 のパターンがブルガダ症候群に罹患していない個人に発生することは珍しいことではありません。
挑発テスト
一部の薬剤、特に心臓のナトリウム電流INa を遮断する抗不整脈薬は、感受性の高い人にタイプ 1 ブルガダ パターンを示す可能性があります。これらの薬剤は、ブルガダ症候群の疑いがあるが、診断用の心電図パターンが観察されていない人（例、原因不明の心停止の生存者、ブルガダ症候群の人の家族）を診断するために使用される場合があります。このような場合、ナトリウム電流遮断薬を制御された環境で投与できます。この目的で最も一般的に使用される薬剤はアジマリン、フレカイニド、およびプロカインアミドであり、アジマリンが最も効果的である可能性を示唆するいくつかの提案があります。異常な心拍リズムを引き起こすリスクがわずかにあるため、これらの薬を投与する場合は注意が必要です。
遺伝子検査
遺伝子検査は、ブルガダ症候群の患者を特定するのに役立ちます。ブルガダ症候群の患者の家族が最も一般的ですが、突然予期せぬ死亡をした人の場合もあります。しかし、遺伝子検査の結果を解釈するのは困難です。家族全員がブルガダ症候群に関連する特定の遺伝的変異を持っている場合、一部の家族は心電図にブルガダ症候群の兆候を示し、他の家族は示さない可能性があり、これは可変浸透率として知られる現象です。これは、ブルガダ症候群に関連する遺伝子変異を持っているからといって、その人が本当にこの病気に罹患していることを必ずしも意味するわけではないことを意味します。問題をさらに複雑にするのは、ブルガダ症候群の患者では、実際には病気を引き起こすのではなく、傍観者として機能する正常な変異である遺伝的変異が時々特定されることです。
その他の調査
侵襲的電気生理学研究は、静脈にワイヤを通し、心臓からの電気信号を刺激して記録するもので、ブルガダ症候群の人が危険な異常な心拍リズムを経験するリスクを評価するために使用されることがあります。リスク層別化は、信号平均化された ECG を使用して実行されることもあります。ブルガダ症候群の人のめまいや失神が心拍リズムの異常によるものなのか、それとも血管迷走神経性失神などの他の原因によるものなのかを評価するために、ループレコーダーの埋め込みを含む携帯型 ECG モニタリングが使用されることがあります。
処理
ブルガダ症候群の患者の治療における主な目標は、心室細動や多形性心室頻拍などの重篤な心拍リズム異常による突然死のリスクを軽減することです。この疾患を持つ人の中には、重篤な不整脈のリスクが高い人もいますが、リスクがはるかに低い人もいます。そのため、他の人よりも集中的な治療が必要な人もいます。ブルガダ症候群に苦しむ人の治療に加えて、親族もこの病気の保因者であるかどうかを調べることがしばしば重要です。
ライフスタイル
不整脈のリスクに関係なく、ブルガダ症候群のすべての人に適した治療の第一選択は、ライフスタイルカウンセリングです。重篤な不整脈のリスクを高める可能性のあるものを認識し、避けるように人々にアドバイスする必要があります。これらには、過度のアルコール摂取を避けること、特定の薬剤の使用を避けること（リストはウェブサイト BrugadaDrugs.org でご覧いただけます）、パラセタモールによる適時の発熱治療が含まれます。ブルガダ症候群で起こる異常な心拍リズムは、一般的に安静時または睡眠中に発生する可能性が高くなりますが、ブルガダ症候群の人の中には、激しい運動中に不整脈を経験する人もいます。そのため、一部の医師はブルガダ症候群の人に、穏やかな運動は効果があるものの、非常に激しい運動は避けるべきだとアドバイスしています。
植込み型除細動器
心臓突然死のリスクが高いと考えられる人には、植込み型除細動器 (ICD) が推奨される場合があります。皮下に埋め込まれたこれらの小型デバイスは、心臓のリズムを継続的に監視します。この装置が生命を脅かす可能性のある不整脈を検出した場合、心臓に小さな電気ショックを与え、心臓を正常なリズムに戻すことができます。 ICD はペースメーカーとしても機能し、ブルガダ症候群の人にも発生する可能性のある異常に遅い心拍数を防ぎます。 ICD の埋め込みは比較的リスクの低い処置であり、多くの場合、局所麻酔下で外来処置として行われます。ただし、感染、出血、不必要なショックなどの合併症が発生する可能性があり、場合によっては重篤になる場合があります。 ICD の埋め込みに関連するリスクが低いことと、装置のコストが高いため、ICD はブルガダ症候群のすべての人に推奨されるわけではなく、心臓突然死のリスクが高いと考えられる人にのみ使用されます。
薬
キニジンは抗不整脈薬であり、ブルガダ症候群の一部の人に起こる重篤な不整脈の可能性を軽減する可能性があります。 ICDを有し、生命を脅かす不整脈を複数回経験したブルガダ症候群の人に最も一般的に使用されますが、ICDが適切ではない不整脈のリスクが高い人にも使用される場合があります。エピネフリンと類似点を持つ薬剤であるイソプレナリンは、「電気嵐」と呼ばれる生命を脅かす不整脈を頻繁に繰り返すブルガダ症候群の患者に緊急時に使用されることがあります。この薬は静脈への持続注入として投与する必要があるため、長期使用には適していません。
カテーテルアブレーション
ブルガダ症候群の患者に対するもう 1 つの治療オプションは、高周波カテーテル アブレーションです。この手術では、ワイヤーが脚の静脈を通って心臓に到達するか、胸骨の下の小さな穴に通されます。これらのワイヤーは、不整脈を引き起こす原因となっている心臓の領域を見つけるために使用されます。これらのワイヤーの 1 つの先端は、一連の小さな火傷を引き起こすために使用され、問題の原因となった異常な心筋の領域を意図的に損傷します。現在の推奨事項では、この治療は ICD によるショックを繰り返し経験したブルガダ症候群の患者に限定されるべきであることが示唆されています。
疫学
ブルガダ症候群は、10,000 人に 1 ～ 30 人が罹患します。罹患者は生まれつきこの病気を持っていますが、小児期に症状が現れることはほとんどなく、最初の症状は通常成人してから現れます。まれな小児期の症例は男性または女性である可能性が同等ですが、成人になるとこの状態は女性よりも男性でより一般的ですが、これはおそらく男性のテストステロンレベルが高いためです。ブルガダ症候群はアジア系の人々に多く見られ、タイとラオスでは基礎的な心臓病のない若者の突然死の最も一般的な原因となっています。これらの国では、SUNDS 症候群（予期せぬ夜間死症候群）は、多くの場合ブルガダ症候群が原因であると考えられており、ライタイ（タイ）、バヌングット（フィリピン）、またはポックリ（日本）として知られています。タイプ 1 ブルガダ ECG パターンは、ヨーロッパ (0% ～ 0.25%) や米国 (0.03%) よりもアジアの人口 (0% ～ 0.36%) でより頻繁に見られます。同様に、タイプ 2 およびタイプ 3 の ECG パターンは、ヨーロッパ (0.0% ～ 0.6%) や米国 (0.02%) よりもアジア (0.12% ～ 2.23%) でより一般的です。
話
ブルガダ症候群は、1992 年にこの病気について報告したスペインの心臓専門医ペドロ ブルガダとジョゼップ ブルガダにちなんで命名されましたが、特徴的な ECG パターンと心臓突然死との関連性は 1989 年にすでに報告されていました。ブルガダ症候群は、タイ人男性における原因不明の心臓突然死症候群の原因として1997年に報告されました。この症候群に関連するSCN5A遺伝子に影響を及ぼす最初の遺伝子変異は、1998年に彼女の弟であるラモン・ブルガダによって同定され、その後、少なくとも19の遺伝子に影響を与える多くのさらなる変異が他の人々によって同定された。 2000 年代の研究により、異常な心拍リズムが発生するメカニズムについて競合する理論が生まれました。ブルガダ症候群の研究は進行中であり、新しい遺伝的変異の特定、不整脈のメカニズムの探索、より良い治療法の探索が行われています。
社会と文化
- 1992 年のテレビ シリーズ「未解決の謎」の一部分では、心臓の問題でさまざまなメンバーを失った家族の様子が描かれていました。生き残った家族は最終的にブルガダ症候群と診断された。
- 英国のテレビ シリーズ「イーストエンダーズ」では、登場人物の 1 人がブルガダ症候群により心停止に陥るストーリーが特徴でした。
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