コクシジオイデス症

兆候と症状

コクシジオイデス症の原因となる真菌に感染した人の推定 60% には、症状がほとんどないか、まったくありませんが、40% にはさまざまな臨床症状が見られると考えられます。症状を発症する人の中で、最も多くの場合、初感染は呼吸器感染症であり、気管支炎や肺炎に似た症状があり、数週間以内に治ります。風土病地域では、コクシジオイデス症が市中肺炎の症例の 20% の原因となっています。コクシジオイデス症の顕著な兆候と症状には、深い疲労感、発熱、咳、頭痛、発疹、筋肉痛、関節痛などがあります。倦怠感は最初の感染後何ヶ月も続くことがあります。「砂漠リウマチ」として知られるコクシジオイデス症の古典的な三徴候には、発熱、関節痛、結節性紅斑の組み合わせが含まれます。感染者のほぼ 3% ～ 5% は最初の急性感染から回復せず、慢性感染を発症します。これは、慢性肺感染症または広範な播種性感染症（脳の内層組織、軟組織、関節、骨に影響を与える）の形をとることがあります。慢性感染症は罹患率と死亡率の大部分を占めています。慢性線維腔疾患は、咳、痰、発熱、寝汗、体重減少として現れます。骨髄炎（脊椎の関与を含む）、および髄膜炎（最初の感染から数か月から数年後に発生する可能性があります）。 HIVに感染した人では重度の肺疾患が発症する可能性があります。

種類

コクシジオイド感染後、コクシジオイド真菌症は、コクシジオイド真菌症の最初の急性型であるバレー熱で始まります。バレー熱は慢性型に進行し、その後播種性コクシジオイデス症に至る可能性があります。したがって、コクシジオイデス症は次のタイプに分類できます。

急性コクシジオイド真菌症、文献では原発性肺コクシジオイド真菌症と記載されることもあります
慢性コクシジオイデス症
一般的なコクシジオイデス症（原発性皮膚コクシジオイデス症を含む）

合併症

免疫不全患者では、呼吸不全を伴う重度の肺炎や切除を必要とする気管支胸膜瘻、肺結節、さらには感染が全身に広がる播種性疾患などの重篤な合併症が発生する可能性があります。播種性コクシジオイデス症は、皮膚潰瘍、膿瘍、骨病変、重度の痛みを伴う関節の腫れ、心臓の炎症、尿路の問題、髄膜の炎症などを引き起こし、死に至る可能性があり、身体に大損害を与える可能性があります。

原因

地下での菌類の初期成長サイクルを開始するには、まず雨が降らなければなりません。土壌（および寒天培地）中では、コクシジオイドはフィラメントの形で存在します。水平方向と垂直方向の両方に菌糸を形成します。より長い乾燥期間の間に、菌糸内の細胞は変性し、交互に樽型の細胞 (節分生子) を形成します。関節胞子は軽く、気流によって運ばれます。これは、開墾、建設、農業によって土壌が頻繁に乱されるときに起こります。人口が増加するにつれて、これらすべての産業も成長し、潜在的な連鎖効果が生まれます。土地が開墾されればされるほど、土壌は乾燥し、コクシジオイドにとって環境がより充実したものになります。これらの胞子は、影響を受けた人が気付かないうちに簡単に吸い込んでしまう可能性があります。それらが肺胞に到達すると、小球に拡大し、内部隔壁が発達します。この細胞分裂は、体内の最適な温度によって可能になります。隔壁が発達し、球晶内に内生胞子が形成されます。ビーズが壊れて開くと、これらの内生胞子が放出され、これがサイクルを繰り返し、感染者の体内の隣接する組織に感染を広げます。これらの小球の周囲に結節が肺に形成されることがあります。破裂すると内容物が気管支に放出され、壁の薄い空洞が形成されます。これらの空洞は、特徴的な胸の痛み、喀血、持続的な咳などの症状を引き起こす可能性があります。免疫力が低下している人では、血液を介して感染が広がる可能性があります。まれに、皮膚の傷口から体内に侵入し、感染症を引き起こすことがあります。

診断

コクシジオイデス症の診断は、感染者の徴候や症状、X線画像所見、検査結果の組み合わせに基づいて行われます。この病気は細菌性市中肺炎と誤診されることがよくあります。真菌感染症は、パパニコロウまたはグロコットのメテナミン銀染色法を使用して、体液、滲出液、喀痰および生検組織中の診断用細胞を顕微鏡で検出することによって検出できます。これらの汚れは球体と周囲の炎症を検出できます。特定のヌクレオチドプライマーを使用すると、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) によってC. イミティス DNA を増幅できます。また、形態学的同定またはC. immitis RNAとハイブリダイズする分子プローブを使用することによって、培養物中で検出することもできます。 C. immitisとC. posadasii は細胞学的にも症状によっても区別できず、DNA PCR によってのみ区別できます。真菌感染の間接的な検出は、真菌抗原または真菌に対して産生される宿主 IgM または IgG 抗体を検出することによる血清学的分析によっても達成できます。利用可能な検査には、チューブ沈降素 (TP) アッセイ、補体結合アッセイ、酵素イムノアッセイなどがあります。 TP 抗体は脳脊髄液 (CSF) には見つかりません。 TP 抗体は特異的であるため確認検査として使用されますが、ELISA は感度が高いため初期検査に使用されます。髄膜が影響を受けると、CSF は異常に低い CSF グルコースレベル、CSF タンパク質レベルの増加、およびリンパ球性多細胞症を示します。脳脊髄液好酸球増加症が存在することはほとんどありません。

イメージング

胸部 X 線検査で肺の小結節や空洞が観察されることはほとんどありませんが、これらの画像では肺の混濁、胸水、または肺と交通するリンパ節の腫大が観察されることがよくあります。胸部のコンピューター断層撮影スキャンは、胸部 X 線よりもこれらの変化を検出するのに優れています。

防止

一旦菌が存在すると、それを吸入することを避けることが難しいため、バレー熱の予防は困難です。ただし、真菌が流行している地域におけるこの病気の公衆衛生への影響を理解することが重要です。初期感染症の診断を改善することに加えて、コクシディオ真菌症の監視を改善することが、医療分野における予防ケアの鍵となります。現在、真菌が流行しているバレーフィーバー地域に住んでいる人、またはそこを旅行する人にとって、完全に効果的な予防策はありません。推奨される予防策には、浮遊粉塵や汚れを避けることが含まれますが、これは感染に対する保護を保証するものではありません。特定の職業に就いている人には、マスクの着用が推奨される場合があります。屋内でエアフィルターを使用することも、皮膚の損傷を清潔に保ち、皮膚の感染症を防ぐためにカバーするのに役立ちます。 1998 年から 2011 年の間に、米国では 111,117 件のコクシジオイデス症の症例が国家通知疾患監視システム (NNDSS) に記録されました。米国の多くの州ではコクシジオイデス症の報告を義務付けていないため、実際の数はさらに多くなる可能性があります。米国疾病管理予防センター（CDC）はこの病気を「静かな流行」と呼び、コクシジオイデス症に対する実証済みのワクチンは存在しないことを認めた。過去の研究では、ワクチンの費用対効果が最も顕著なのは乳児、十代の若者、移民の成人であり、それよりも高い年齢層では費用対効果がマイナスであることが示されています。医学研究者がヒト用ワクチンを開発する一方で、病気に対する監視と意識の両方を高めることは、予防の取り組みにプラスの貢献をすることができます。研究によると、この病気のことを知っている風土病地域の患者は、コクシジオイデス症の診断検査を要求する可能性が最も高いことがわかっています。現在、Meridian Bioscience はバレー熱を診断するためのEIA 検査として知られる検査を行っていますが、かなりの数の偽陽性結果が生じることが知られています。現在推奨されている予防策には、流行地域で屋外で働く農業、建設、その他の部門に従事する個人に対する暴露の種類に基づく呼吸器保護が含まれる場合があります。蔓延地域の住宅地では、草を植えたり土壌を湿らせたり、砂嵐への曝露を制限したりするなどの粉塵対策が推奨されます。

処理

重篤な疾患を発症するのは感染者の 5% 未満であり、通常は免疫システムが低下している人に発生します。軽度の無症状の場合は治療を必要としないことが多く、症状は数か月以内に消失します。重度の症状のある人は抗真菌療法の恩恵を受ける場合がありますが、通常は 3 ～ 6 か月の治療が必要です。コクシジオイデス症に対する最適な抗真菌療法を調査する前向き研究は不足しています。全体として、経口フルコナゾールおよび静脈内アムホテリシン B は、進行性疾患または播種性疾患、または免疫不全患者に使用されます。以前はアムホテリシン B が唯一の治療法でしたが、現在では、より軽度の症状に使用できるイトラコナゾールやケトコナゾールなどの代替薬があります。フルコナゾールはCSFに浸透するため、コクシジオイド性髄膜炎に好ましい薬剤です。フルコナゾール治療後に感染が持続する場合は、くも膜下腔内または脳室内のアムホテリシン B 療法が使用されます。イトラコナゾールは、感染者の骨や関節を治療する場合に使用されます。抗真菌薬のポサコナゾールとボリコナゾールもコクシジオイデス症の治療に使用されています。バレー熱の症状は一般的なインフルエンザや他の呼吸器疾患に似ているため、医療専門家がバレー熱の増加と診断の詳細を認識していることが重要です。グレイハウンドはバレー熱になることも多く、その治療計画には 6 ～ 12 か月間のケトコナゾールが含まれており、食事と一緒に摂取する必要があります。

毒性

従来のアムホテリシンBデオキシコール酸塩（AmB：1950年代から主な有効成分として使用されている）は、腎臓の機能を損なう薬剤性腎毒性（腎毒性）の増加に関連していることが知られています。近位および遠位尿細管の直接的な細胞毒性などの副作用を軽減するために、脂溶性製剤などの他の製剤も開発されています。これらには、リポソームアムホテリシン B、Abelcet (ブランド) などのアムホテリシン B 脂質複合体、 AmBisome IntravenousまたはAmphotec Intravenous (ジェネリック、Amphotericin B Cholesteryl Sul) とも呼ばれるアンホテリシン B リン脂質複合体、およびアンホテリシン B コロイド分散液が含まれます。これらはすべて、腎毒性を示します。後者は、ある研究ではアンホテリシン B デオキシコール酸塩ほど有効ではなく、アムホテリシン B コロイド分散液の罹患率は 50% 対ゼロでした。 2015年における体重70キログラム（150ポンド）の患者に対するデオキシコール酸AmBの1mg/kg/日の用量での費用は約63.80ドルであったのに対し、5mg/kg/日のリポソームAmBは1,318.80ドルであり、より毒性の低い選択肢となった。アクセスが少なくなります。

疫学

コクシジオイデス症は、西半球の北緯 40 度から南緯 40 度の間の風土病です。この生態学的ニッチは、暑い夏と穏やかな冬が特徴で、年間降水量は 10 ～ 50 cm です。この種は、通常、地表から 10 ～ 30 cm 下のアルカリ性の砂質土壌に発生します。菌糸体のライフサイクルと調和して、雨季の後の乾燥期間に発生率が増加します。「成長と吹き飛ばし」と呼ばれるこの現象は、湿った天候で真菌が成長し、その後の乾燥した天候で風によって散布される胞子を生成することを指します。症例の大部分は流行地域で観察されていますが、地域外で報告されている症例は通常、訪問者が感染に接触し、症状が出る前に自宅地域に戻ったものです。

北米

米国では、 C. immitisはカリフォルニア南部と中央部の固有種であり、サンホアキンバレーで最も多く存在しています。 C. posadassiはアリゾナ州に最も広く分布していますが、ユタ州、ニューメキシコ州、テキサス州、ネバダ州にまたがる広い地域でも見られます。推定では年間 150,000 件の感染が発生しており、毎年 25,000 件の新規感染が発生しています。 2011年の米国におけるコクシジオイデス症の発生率（10万人あたり42.6人）は、1998年に報告された発生率（10万人あたり5.3人）のほぼ10倍でした。コクシジオイデス症が最も頻繁に発生する地域では、感染率は 2 ～ 4% です。発生率は西部と南西部で大きく異なります。たとえばアリゾナ州では、マリコパ郡で 2007 年に 3,450 件の感染者が発生し、2007 年の推定人口は 3,880,181 人で、発生率は約 1,125 人に 1 人でした。ニューメキシコ州南部は流行地域と考えられているが、2008年の推定人口1,984,356人の地域では、2008年に州全体で35件、2007年に23件の感染者が発生しており、発生率は約56,695人に1人である。感染率は郡によって大きく異なり、人口密度が重要な役割を果たしますが、まだ証明されていない要因もあります。大規模な建設活動により、土壌中の胞子が破壊される可能性があります。さらに、真菌の成長と形態に対する標高の影響は研究されておらず、カリフォルニア、アリゾナ、ユタ、ニューメキシコでは、標高は海抜から 10,000 フィート以上にまで及びます。カリフォルニア州では、2000 年から 2007 年の間に、16,970 人の感染者が報告され (10 万人あたり 5.9 人)、入院した 8,657 人のうち 752 人が死亡しました。最も発生率が高かったのはサンホアキンバレーで、16,970件の症例のうち76％（12,855件）が同地域で発生した。 1994 年のノースリッジ地震の後、地震の影響を受けた地域では感染者数が急激に増加し、基準値の 10 倍を超えました。 2001 年の夏、この病気が風土病であると考えられていた場所から遠く離れたコロラド州で大流行が発生しました。考古学者のグループが恐竜国定記念物を訪れ、乗組員8名と国立公園局職員2名がバレー熱と診断された。カリフォルニア州の刑務所は 1919 年以来、コクシジオイデス症の被害を特に受けています。 2005 年と 2006 年には、コーリンガ近くのプレザントバレー州刑務所とサンホアキンバレー西側のアベナル近くのアベナル州刑務所での発生率が最も高く、10 万人あたり少なくとも 3,000 人でした。シュワルツェネッガー氏に任命された管財官は、2013年5月にこれらの刑務所にいる弱い立場にある人々の移転を命じる命令を出した。発生率は増加しており、2006 年から 2010 年の期間では最大 7% に達しました。カリフォルニアの刑務所でのケアと治療にかかる費用は 2,300 万ドルです。 2014年、アベナル州とプレザントバレー州の刑務所が感染防止に必要な措置を講じなかったとして、受刑者58人を代表して州を相手取った訴訟が起こされた。

危険因子

コクシジオイデス症を発症し、この病気の進行した一般的なバージョンを発症するリスクが高い集団がいくつかあります。農業や建設現場で空気中の関節虫症にさらされる集団は、より高いリスクにさらされます。噴火は、地震、嵐、地盤をかく乱する軍事訓練とも関連があるとされている。歴史的に、感染は女性より男性で起こりやすいですが、これは性別ではなく職業によるものかもしれません。妊娠中および出産直後の女性は、感染や拡大のリスクが高くなります。また、妊娠の段階と病気の重症度の間には関連性があり、妊娠後期の女性は播種を発症する可能性が高くなります。おそらく、これは、小球の成長と成熟、およびその後の内生胞子の放出を刺激するホルモンレベルの大幅な上昇に関連していると考えられます。特定の民族集団は播種性コクシオイデス症にかかりやすいです。蔓延のリスクは、非ヒスパニック系白人に比べて、フィリピン人では175倍、アフリカ系アメリカ人では10倍となっています。免疫力が低下している人も病気にかかりやすくなります。特に HIV 感染者や T 細胞機能に影響を与える疾患。糖尿病などの基礎疾患がある人もリスクが高くなります。年齢も病気の重症度に影響し、死亡者の3分の1以上が65～84歳の年齢層で発生しています。

その他の動物

バレー熱に感染した動物が他の動物に伝染することはありません。犬のコクシジオイデス症の最も一般的な症状は、乾いた咳や湿った咳などの慢性的な咳です。他の症状としては、発熱（症例の約50％）、体重減少、食欲不振、無気力、うつ病などがあります。この病気は犬の体全体に広がる可能性があり、最も一般的には骨髄炎（骨髄の感染）を引き起こし、跛行につながります。感染が広がると、感染した臓器に応じて追加の症状が発生する可能性があります。真菌が心臓または心膜に感染すると、心不全や死に至る可能性があります。猫の場合、症状には皮膚病変、発熱、食欲不振などがありますが、最も一般的なのは皮膚病変です。バレー熱が検出された他の動物種には、牛や馬などの家畜、ラマ、ラッコなどの海洋哺乳類、サルや類人猿、カンガルー、トラなどの動物園の動物、およびその地域に生息する野生動物が含まれます。クーガー、スカンク、ジャベリナなどの真菌が発見されます。

話

後にコクシジオイド真菌症と呼ばれるようになる最初の症例は、1892 年にブエノスアイレスでホセ・デ・サン・マルティン病院の研修医アレハンドロ・ポサダスによって報告されました。ポサダスは、実験室条件下で実験動物に病気を伝染させることができた後、この病気の感染性を発見しました。米国では、サンフランシスコの病院の医師E. リクスフォードとジョンズ・ホプキンス医科大学の病理学者TC ギルクリストが、この感染症の臨床研究の初期の先駆者となった。彼らは、原因菌がコクシジウム型原虫であると判断し、コクシジオイデス・イミティス（コクシジウムに似ているが軽度ではない）と命名した。その後数十年にわたって、最初はコクシジオイデス感染症、後にコクシジオイデス症と呼ばれたこの病気の病原体が真菌性病原体であることが明らかになり、コクシジオイデス症はヒストプラズマ症やブラストミセス症とも区別されました。さらに、 [コクシジオイデス・イミチス]は、以前はサンホアキンバレー熱、砂漠熱、バレー熱と呼ばれていた呼吸器疾患の原因物質として特定され、チャールズ・E・スミスはこの感染症の急性型を検出できる血清沈降素検査を開発しました。振り返ってみると、スミスは、特に 1951 年にカリフォルニア大学バークレー校公衆衛生学部の学部長に就任したとき、医学研究とコクシジオイデス症への意識向上の両方において重要な役割を果たしました。 [Coccidioides immitis] は、 1950 年代と 1960 年代に米国によって潜在的な生物兵器であると考えられていました。研究対象として選ばれた部族には軍事シンボル「OK」が付けられており、当初は人間の抑留者としての利用が期待されていた。医学研究では、OK が人口に潜在的に致命的な影響を及ぼした可能性があることを示唆しており、 [コクシジオイデス・イミチス] は当局によって徐々に公衆衛生上の脅威として認識されるようになりました。しかし、 [Coccidioides immitis] が兵器として一般に公開されることはなく、1960 年代半ばの軍事研究のほとんどは人間用のワクチンの開発に焦点を当てていました。現在、これは米国保健福祉省（HHS）の選択された病原体および毒素のリストや疾病管理予防センターのリストには載っていません。 2002 年、コクシジオイデスポサダシは、形態学的類似性にもかかわらず、 [コクシジオイデスイミティス] とは遺伝的に異なり、コクシジオイデス真菌症を引き起こす可能性があることが確認されました。

研究

2013年の時点では、コクシジオイデス・イミティスまたはコクシジオイデス・ポサダシイによる感染を予防するワクチンはありませんが、そのようなワクチンを開発する取り組みが進行中です。

追加画像

情報源

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