パークス・ウェーバー症候群

症状

PWS の主な症状は次のとおりです。母斑:罹患した PWS 患者は、皮膚に大きくて平らなピンク色の斑点に悩まされます。この変色は毛細血管奇形の結果であり、毛細血管奇形は皮膚の表面近くの血流を増加させる傾向があり、変色を引き起こします。その色から「ファイアーマーク」と呼ばれることもあります。 「火傷」または血管奇形による皮膚の変色は、炎症性母斑としても知られています。 肥大：肥大とは、骨と軟組織の過剰な成長を指します。 PWS患者では、片方の四肢が異常に成長しており、通常、影響を受けた四肢に肥大が観察されます。多発性動静脈瘻： PWS 患者は、毛細血管奇形に関連して発生する多発性 AVF にも悩まされています。 AVF は、動脈と静脈間の異常な接続から発生します。通常、血液は動脈から毛細血管、そして静脈へと流れます。しかし、AFV患者では、異常な動脈と静脈の接続により、血液が毛細血管を完全に迂回して動脈から静脈に直接流れます。これらの不規則な接続は血液循環に影響を与え、不正出血や心不全などの生命を脅かす合併症を引き起こす可能性があります。 AVF は、大きく紫色に腫れた静脈、手足の腫れ、血圧の低下、疲労、心不全によって識別できます。毛細血管動静脈奇形：血管系の障害が毛細血管奇形の原因です。ここで毛細血管が拡張され、皮膚表面への血流が増加します。毛細血管の奇形により、皮膚には小さな、丸い、ピンク色、さらには赤い点が多数あります。影響を受ける人のほとんどでは、これらの変形が顔、腕、または脚に発生します。斑点は生まれたときから見える場合もあれば、小児期を通じて発症する場合もあります。毛細血管奇形が単独で発生する場合、生命に重大な脅威をもたらすことはありませんが、AVF に関連して発生した場合、これは明らかな PWS の兆候であり、奇形の重症度によっては重篤になる可能性があります。 Human Phenotype Ontology (HPO) は、PWS 患者における追加の症状を報告しています。 HPO は、表現型の異常と生化学ネットワークの間の関係を収集および調査するアクティブなデータベースです。これは、PWS などの最も希少な病気に関する情報とデータが含まれているため、有用なデータベースです。 HPOによると、PWS患者で非常に一般的に報告される症状には、異常出血、下肢肥大、上肢肥大、炎症母斑または皮膚の変色、末梢動静脈瘻、皮膚の毛細血管拡張症などがあります。一般的な症状から稀な症状には、静脈瘤、うっ血性心不全、 緑内障、頭痛などがあります。異常出血：皮膚病変の中には出血しやすいものもあります。末梢動静脈瘻：動脈と静脈間の異常な連絡。これは、動脈と静脈間の異常な接続または配線の直接の結果です。皮膚の毛細血管拡張症：毛細血管拡張症は、小さな血管が拡張し、皮膚に糸状の赤い線や模様を形成する状態です。それらは、その外観とクモの巣状のパターンの形成から、クモの葉脈としても知られています。これらのパターンは毛細血管拡張症と呼ばれます。静脈瘤：拡大、腫れ、ねじれた静脈。うっ血性心不全：これは、身体の要求を満たす心臓の能力が低下している状態です。心臓の出力が低下し、送り出される血液の量が体と肺の循環を維持するのに十分ではなくなります。緑内障:緑内障は、視神経に損傷を与え、視力喪失や失明につながる可能性のある病気の組み合わせです。 頭痛:頭の痛み。

原因

PWSの原因は遺伝的であるか不明です。一部のケースは、RASA1 遺伝子変異の直接の結果です。そして、この遺伝子変異は常に複数の毛細血管奇形を引き起こすため、RASA1 を持つ人々を特定することができます。 PWS は常染色体優性遺伝パターンを示します。これは、損傷または変化した遺伝子のコピーが 1 つあれば、PWS 疾患を引き起こすのに十分であることを意味します。ほとんどの場合、PWS は家族歴のない人にも発症する可能性があります。このような場合、突然変異は散発的です。また、複数の毛細血管変異を持たない PWS 患者の場合、その原因は不明です。ボストン小児病院によると、妊娠中に PWS を引き起こす可能性がある既知の食品、医薬品はありません。 PWSは人から人へ感染することはありません。ただし、家族内で受け継がれる可能性があります。 PWS は男性と女性に平等に影響を及ぼし、人種的な優位性は確認されていません。

機構

毛細血管奇形を伴わない PWS の原因は現在不明です。 PWS の一部のケースは、第 5 染色体の 14.3 位に位置する RASA1 遺伝子の変異が原因です。この変異は、毛細血管奇形のある患者にのみ適用されます。 RASA1 遺伝子は、p120 RasGAP タンパク質の形成に関与します。このタンパク質は、RAS/MAPK シグナル伝達経路を調節します。 RAS/MAPK 経路は、細胞の外側から核にシグナルを伝達するために使用されます。このシグナル伝達経路は、成長や増殖などの細胞機能を制御し、細胞の運動を制御するため、非常に重要です。 p120-RasGAP タンパク質は、シグナル伝達経路の負の調節因子として作用することにより、RAS/MAPK シグナル伝達経路を制御します。信号を消します。 RASA1 遺伝子の変異により、p120 RasGAP タンパク質の正常な形成が妨げられ、タンパク質が機能しなくなります。このタンパク質はもはや RAS/MAPK シグナル伝達経路を調節しません。しかし、NIH Genetics Home Reference によると、p120 RasGAP タンパク質の形成を正確に妨害することがどのように血管異常や断端の異常増殖を引き起こすのかはまだ不明です。しかし、p120-RasGAP タンパク質が、血管系および動脈、静脈、毛細血管などの複雑な血管ネットワークの正常な発達にとって何らかの形で重要であることは既知の事実です。現在の知識によると、p120 RasGAP タンパク質の破壊は血管奇形の原因であり、それが次のようなあらゆる種類の問題を引き起こします。 手足の異常成長、皮膚表面近くの過剰な血流、ポートワインの原因となる可能性があります。シミや心不全さえも。症状の重症度は奇形の程度によって異なります。

診断

遺伝性疾患や希少疾患を正しく診断することは、多くの場合大きな課題です。したがって、医師やその他の医療専門家は、その人の病歴、症状の重症度、身体検査、臨床検査に基づいて診断を下し、確認します。 PWS の症状を AVM や AVF などの他の疾患と解釈することは可能です。これは、AVM と AVF には、軟組織、骨、脳の特徴的な過剰増殖も含まれるためです。クリッペル・トレノーネイ症候群（KTS）も PWS で誤診される可能性があります。しかし、KTS は次の要素から構成されています: 三徴候の毛細血管奇形、静脈奇形、およびリンパ管奇形。通常、毛細血管奇形や動静脈奇形などの特定の症状が同時に発生し、これは PWS を類似の疾患と区別するために使用されます。動静脈奇形（AVM）および動静脈瘻（AVF）も RASA1 変異によって引き起こされます。したがって、PWS を判定するための他のすべての検査 (以下を参照) が失敗した場合 (可能性は非常に低いですが)、配列分析や遺伝子特異的欠失/重複分析などの遺伝子検査を実行して、RASA1 遺伝子変異の可能性を特定できます。 PWS は、大きく、平らで、ピンク色の特徴的なポートワイン斑点によって他の病気と区別されます。 PWSを診断するには、ポートワインの汚れと身体検査で十分です。ただし、PWS症候群の程度を判断するには追加の検査が必要です。医師は適切な次のステップを決定するために、MRI、超音波、CT/CAT スキャン、血管造影、心エコー検査などの検査を指示する場合があります。核スピントモグラフィー: これは、組織の肥大または過成長の程度を検出するために使用される高解像度検査です。これは、肥大の結果として発生する可能性のある他の合併症を特定するためにも使用できます。超音波: これは、血管系を検査し、AVM を実際にどのくらいの血液が流れているかを判断するために必要な場合があります。 CT/CAT スキャン: このスキャンは、PWS の影響を受ける領域を検査し、伸びすぎた手足の骨を評価するのに特に役立ちます。血管造影: 罹患した肢や成長しすぎた肢の血管を詳細に観察するために、血管造影検査も要求される場合があります。この検査では、インターベンショナル放射線科医が血管に色素を注入し、血管の奇形を観察します。心エコー図: PWS 症候群の程度によっては、心臓の状態をチェックするためにエコー検査も依頼される場合があります。 PWS は多くの場合、集学的ケアを必要とします。症状に応じて、患者は皮膚科医、形成外科医、一般外科医、インターベンション放射線科医、整形外科医、血液内科医、神経外科医、血管外科医、心臓内科医に頼ることになります。動静脈奇形と毛細血管奇形は完全に再建することができないため、奇形の範囲と重症度によっては、これらの患者は生涯を通じて治療が必要になる場合があります。

鑑別診断

• クリッペル・トレノーネイ症候群
• プロテウス症候群
• 脂肪腫性巨大ジストロフィア
• 神経線維腫症1 型

防止

現時点では、病気の発症を防ぐために講じることができる既知の対策はありません。遺伝子検査レジストリには、患者に必要な変異があるかどうかを判断するために実行できる遺伝子検査に関する情報が含まれているため、PWS 患者のためのリソースです。 PWSが散発性であるか、RASA1変異がない場合、遺伝子検査は機能せず、PWSの発症を防ぐ方法はありません。

治療と予後

PWSには治療法がありません。治療法は人によって異なり、血管奇形の範囲と重症度、および矯正が可能な程度によって異なります。治療では症状をコントロールすることしかできず、多くの場合、診断で述べたように集学的ケアが必要になります。 AVM と AVF は手術または塞栓術で治療されます。患肢が成長しすぎて脚に差異がある場合は、患者は整形外科医に紹介されます。脚の影響が最小限の場合は、さまざまな脚の長さに適応し、正常に歩くことができるため、かかとインサートが患者にとって役立ちます。ポートワインの汚れは皮膚科医によって治療できます。支持療法が必要であり、圧迫衣服が含まれる場合もあります。これらの衣服は患肢にぴったりとフィットし、痛みや腫れを軽減します。これは、出血を引き起こす衝撃や擦り傷から四肢を保護するのにも役立ちます。繰り返しになりますが、医師は症状に基づいて抗生物質や鎮痛剤を推奨することがあります。 PWS患者にとっては、外科的治療も選択肢となる可能性があります。外科医は、異常な組織や成長しすぎた組織を除去することを含む減量処置を実行する場合があります。足または脚が PWS の影響を受けると、手足が非常に大きくなることがあります。整形外科医は、四肢の形状を変えるために四肢に手術を行うことがあります。四肢の成長が 1 インチを超える場合は、骨端固定術と呼ばれる処置が行われることがあります。この処置により脚の成長が止まり、脚が大きくなりすぎるのを防ぎます。他の治療オプションには、塞栓術やレーザー治療などがあります。塞栓術には、動脈と静脈の間の異常な接続を除去するのに役立つ物質が介入放射線科医によって注入されます。 2017年7月に出版された「パークス・ウェーバー症候群 – 診断と管理のパラダイム:系統的レビュー」によると、塞栓術を単独で、または動静脈奇形の外科的除去と組み合わせて行うと、臨床的に有意な改善が得られます。レーザー治療は毛細血管奇形を軽くし、出血病変の治癒過程を早めるのにも役立ちます。病気の進行を管理するには、理学療法士、作業療法士、コンサルタントなどの追加の専門家が必要です。理学療法士は、痛みを軽減し、成長中の腕や脚の可動範囲を広げるのに役立ちます。作業療法士は、身体的問題によって妨げられている運動能力の発達を助けることができるかもしれません。古典的なポートワインの染みは患者を不快にさせる可能性があり、カウンセラーは心理的および社会的問題の解決に役立ちます。 PWSは進行性疾患であり、年齢とともに進行します。それは、病気や異常増殖の程度、患者の心臓の状態、治療に対する血管の反応、患者の全身状態、薬や治療への耐性によって異なります。これらの要因に基づくと、予測はまずまずです。変形と過成長は時間の経過とともに骨端閉鎖に至るまで進行する傾向があります。血管を矯正するには多くの医療処置が必要です。

現在の研究

NIH Clinical Trials.gov によると、ポートワイン染色と RASA1 の多型との関係に関する研究は 2010 年 11 月に開始され、2019 年 11 月に終了する予定です。研究の目的は、ポートワインの汚れがどのようにして PWS などの複雑な症候群を引き起こす可能性があるかを評価することです。現在、斑点の疫学と病気の経過についてはほとんど知識がありません。研究は進行中ですが、結果はまだ発表されていません。 2017 年 7 月に発表された別の総説 (治療と予後で議論) では、Banzic et al. PWS患者では塞栓術が非常にうまく機能するという臨床結果が得られた。動静脈奇形を確実に標的とする外科的切除と併用した塞栓術も、臨床上の大幅な改善をもたらします。