ポンペ病

兆候と症状

新生児

乳児型の場合は、通常、生後数か月以内に治療が必要です。一般的な症状は、心肥大 (92%)、低血圧(88%)、心筋症 (88%)、 呼吸困難(78%)、 筋力低下(63%)、摂食障害 (57%)、発育不全 (50%) です。 。主な臨床所見には、赤ちゃんの垂れ下がった外観、運動マイルストーンの遅れ、および摂食の問題が含まれます。中等度の肝腫大が存在する可能性があります。顔の特徴としては、巨舌症、大きく開いた口、大きく開いた目、鼻の膨張（息切れによる）、顔の筋肉の緊張の低下などが挙げられます。心肺の関与は、呼吸数の増加、呼吸のための補助筋の使用、胸部感染症の再発、左下部ゾーンの空気供給の減少（心肥大による）、不整脈、 心不全の兆候によって現れます。未治療の場合の平均死亡年齢は8.7か月で、通常は心肺機能不全が原因です。

遅発性の発症

この形態は、主に心臓の関与が相対的に欠如しているという点で乳児型とは異なります。発症はより潜伏性があり、より遅いです。心臓病変が発生する可能性がありますが、乳児型よりも軽度です。骨格の関与は、下肢の傾向がより顕著になります。遅発性の特徴としては、 咳嗽の障害、再発する胸部感染症、筋緊張低下、進行性の筋力低下、運動マイルストーンの遅延、嚥下または咀嚼の困難、肺活量の低下などが挙げられます。予後は病気の発症年齢に依存し、病気の発症が遅いほど予後が良好になります。

原因

常染色体劣性遺伝パターンを持っています。これは、欠陥のある遺伝子が常染色体上に位置しており、遺伝子の 2 つのコピー (それぞれの親から 1 つずつ) がこの状態を持って生まれてくる必要があることを意味します。常染色体劣性遺伝のすべてのケースと同様、両親が欠陥遺伝子を持っている場合、子供がこの病気を遺伝する確率は 4 分の 1 です。両親が両方とも欠陥遺伝子のコピーを 1 つ持っていても、通常は病気の影響を受けません。この疾患は、17番染色体長腕の17q25.2-q25.3（塩基対75,689,876～75,708,272）にある遺伝子（酸性α-グルコシダーゼ：酸性マルターゼとしても知られる）の変異によって引き起こされます。記載されている変異の数は現在 (2010 年) 289 で、そのうち 67 は非病原性変異、197 は病原性変異です。残りについては、この病気との関連性についてまだ調査中である。遺伝子は約 20 kb に及び、20 個のエクソンが含まれており、最初のエクソンは非コードです。推定上の触媒部位ドメインのコード配列は、101 bp のイントロンによって中央で中断されています。プロモーターは、「ハウスキーピング」遺伝子に特徴的な特徴を持っています。 GC 含量は高く (80%)、明確な TATA および CCAAT モチーフがありません。ほとんどのケースは 3 つの突然変異によるものと思われます。トランスバージョン (T → G) 変異は、この病気の成人で最も一般的です。この変異は RNA スプライシング部位を破壊します。この遺伝子は、リソソーム加水分解酵素であるタンパク質酸α-グルコシダーゼ (EC 3.2.1.20) をコードしています。このタンパク質は通常、グリコーゲン、マルトース、イソマルトースのアルファ-1,4 結合とアルファ-1,6 結合を分解する酵素で、細胞グリコーゲンの 1 ～ 3% の分解に必要です。この酵素が欠乏すると、罹患者のリソソームおよび細胞質に構造的に正常なグリコーゲンが蓄積します。リソソーム内の過剰なグリコーゲン貯蔵は、他の細胞小器官の正常な機能を妨害し、細胞損傷を引き起こす可能性があります。推定上の酸相同α-グルコシダーゼ関連遺伝子 1 が線虫Caenorhabditis elegansで同定されました。

診断

一般的な初期検査には、胸部X線検査、心電図検査、心エコー検査などがあります。典型的な所見は、非特異的な伝導欠陥を伴う拡大した心臓です。生化学的研究には、血清クレアチンキナーゼ（通常は10倍上昇）が含まれますが、血清アルドラーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、アラニントランスアミナーゼ、および乳酸デヒドロゲナーゼの上昇は低くなります。診断は、皮膚生検 (線維芽細胞)、筋生検 (筋細胞)、または白血球のいずれかにおける酸性α-グルコシダーゼ活性を推定することによって行われます。サンプルの選択は、診断検査室で利用可能な設備によって異なります。遅発型の場合、検査結果は乳児型の場合と同様ですが、場合によってはクレアチニンキナーゼが正常である可能性があることに注意してください。診断は、適切なサンプル中の酵素活性を推定することによって行われます。 2013年5月17日、新生児と小児の遺伝性疾患に関する長官裁量諮問委員会(DACHDNC)は、ポンペ氏を推奨統一審査委員会(RUSP)に加えるよう保健福祉長官への勧告を採択した。この疾患が正式にパネルに含まれる前に、HHS 長官がまずこの推奨事項を承認する必要があります。

分類

例外はありますが、α-グルコシダーゼのレベルによって、その人の GSD II のタイプが決まります。患者の筋肉内のα-グルコシダーゼが増加すると、症状は晩年に現れ、進行も遅くなります。 GSD IIは、発生する老化症状に応じて大きく2つの形態に分けられます。乳児型は通常、生後 4 ～ 8 か月の間に診断されます。筋肉は正常に見えますが、たるんできて弱く、頭を上げたり振り向いたりすることができません。病気が進行するにつれて、心筋は肥厚し、ますます機能不全に陥ります。治療を行わないと、通常は心不全や呼吸不全により死亡します。遅発型または遅発型は 1 ～ 2 年以上遅れて発症し、乳児型よりも進行が遅くなります。最初の症状の 1 つは、脚から始まり、横隔膜や呼吸に必要な他の筋肉など、胴体や腕の小さな筋肉に移行する進行性の筋力の低下です。呼吸不全は最も一般的な死因です。心筋の肥大や不整脈は大きな特徴ではありませんが、場合によっては発生します。

処理

心臓および呼吸器の合併症は対症療法的に治療されます。理学療法および作業療法は一部の患者にとって有益な場合があります。食生活を変えることで一時的に改善することはありますが、病気の経過を変えることはできません。遺伝カウンセリングは、家族に将来の妊娠のリスクに関する情報を提供します。 2006 年 4 月 28 日、米国食品医薬品局はミオザイム (アルグルコシダーゼ アルファ、rhGAA) の生物製剤ライセンス申請 (BLA) を承認しました。これは、デューク大学の研究チームによってポンペ病患者に対する最初の治療法が開発されました。これは、チャイニーズハムスター卵巣細胞で産生される生物学的に活性な組換えヒトアルグルコシダーゼアルファを用いた酵素補充療法に基づいています。 Myozym は FDA の希少疾病用医薬品指定に該当し、優先審査の下で承認されました。 FDA は、溶液の静脈内注入による Myozyme の投与を承認しました。 Myozyme の安全性と有効性は、初回注入時の年齢 1 か月から 3.5 歳までのポンペ病患者 39 人を対象とした 2 つの別々の臨床試験で評価されました。マイオザイム治療は、人工呼吸器なしの生存期間と全生存期間を大幅に延長します。早期診断と早期治療は、より良い結果につながります。この治療には、発熱、ほてり、発疹、心拍数の上昇、さらにはショックなどの副作用がないわけではありません。ただし、これらの状態は通常は管理可能です。マイオザイムの治療費は平均年間30万ドルで、生涯服用しなければならないため、一部のアメリカの保険会社は費用の負担を拒否している。 2006 年 8 月 14 日、カナダ保健省はポンペ病の治療薬として Myozyme を承認しました。 2007 年 6 月 14 日、Canadian Common Drug Review は、ミオザイム療法への公的資金提供に関する推奨事項を発表しました。彼らの推奨事項は、ポンペ患者のごく一部の患者（心筋症を患う 1 歳未満の乳児）の治療にリソースを割り当てることでした。 Genzyme は欧州連合で幅広い支持を受けました。 2010 年 5 月 26 日、FDA は、遅発性ポンペ病の治療薬として Myozyme の類似バージョンである Lumizyme を承認しました。この病気の新しい治療法はルミザイムと呼ばれます。 Lumizyme と Myozyme は、ジェネリック成分 (アルグルコシダーゼ アルファ) と製造元 (Genzyme Corporation) が同じです。これら 2 つの製品の違いは製造プロセスにあります。現在、Myozyme は 160L バイオリアクターで生産されていますが、Lumizyme は 4000L バイオリアクターを使用しています。製造プロセスの違いにより、FDA は 2 つの製品は生物学的に異なると主張しています。さらに、Lumizymeは、8歳以上の患者における心肥大の証拠のない遅発性（非乳児期）ポンペ病の代替療法としてFDAから承認されています。 Myozyme は、乳児発症型ポンペ病の代替療法として FDA に承認されています。 Myozyme で使用するシャペロン分子の最近の研究では、動物モデルで有望な結果が示され始めています。

予報

ポンペ病患者の予後は、症状の発症と重症度によって異なります。治療しなければ、この病気は、特に乳児や幼児において致命的となります。 Myozyme (アルグルコシダーゼ アルファ) は、ヒト酵素酸-アルファ-グルコシダーゼの組換え型であり、現在、欠落している酵素を置き換えるためにも使用されています。酵素補充療法（ERT）で治療されたポンペ病患者のこれまでで最大のコホートを含む研究では、ミオザイム治療が人工呼吸器なし生存期間を改善し、乳児期発症ポンペ病患者の全生存期間が他の治療法と比較して有意に延長したことが結果で示された。未治療の歴史的対照集団。さらに、この研究は、新生児スクリーニングによって促進される生後6か月前のERTの開始が、この壊滅的な疾患に関連する死亡率と障害の減少に期待できることを示した。台湾と米国のいくつかの州は新生児スクリーニングを開始しており、早期診断と早期治療開始におけるこのようなレジメンの結果により、この病気の転帰は劇的に改善されました。これらの赤ちゃんの多くは、正常な運動発達のマイルストーンに達しています。治療に対する反応に影響を与えるもう 1 つの要因は、注入された酵素に対する抗体の形成であり、酸性α-グルコシダーゼが完全に欠損しているポンペの小児では特に深刻です。これらの抗体を排除する免疫寛容療法により、治療成績が向上しました。遅発性発症治療研究 (LOTS) は 2010 年に発表されました。この研究は、ポンペ病の青年および成人患者におけるアグルコシダーゼ アルファの安全性と有効性を評価するために実施されました。 LOTS は、米国とヨーロッパの 8 つの主要施設で 90 人の患者を登録した無作為化二重盲検プラセボ対照試験でした。参加者は、18か月間、2週間ごとにアグルコシダーゼ アルファまたはプラセボのいずれかを投与されました。研究参加者の平均年齢は44歳でした。この研究の主要な有効性評価項目は、6分間の歩行テストで測定される機能的持久力に対するミオザイムの効果と、予測努力肺活量のパーセンテージとして測定される肺機能に対するアグルコシダーゼ アルファの効果を測定することを目的としていました。その結果、78週間後、アグルコシダーゼ アルファで治療した患者は、プラセボ群と比較して6分間に歩く距離が平均約25メートル増加し、3メートル減少したことが示されました(P=0.03)。プラセボ群はベースラインからの改善を示さなかった。 6 分間に移動した平均ベースライン距離は、両方のグループで約 325 メートルでした。アグルコシダーゼ アルファで治療した患者グループでは、78 週間後に努力肺活量が 1.2% 増加しました。対照的に、プラセボ群では約 2.2% 減少しました (P=0.006)。

疫学

この病気は、毎年、乳児の約 140,000 人に 1 人、成人の 60,000 人に 1 人が罹患します。ほぼすべての民族集団でそれが報告されています。

話

この病気は、1932 年にこの病気の特徴を明らかにしたジョアンヌ・カシアヌス・ポンペにちなんで命名されました。ポンペ博士は、これまで知られていなかった疾患の一部の症例における筋肉組織へのグリコーゲンの蓄積について説明しました。グルコースとグリコーゲンの通常の代謝に関与する酵素はすべて存在し、機能していたため、この蓄積は説明が困難でした。この病気の原因は、1955 年にクリスチャン・ド・デューブがリソソームを発見し、その功績により 1974 年にノーベル賞を受賞するまで謎のままでした。 1965 年、彼の同僚の Henri G. Hers は、グリコーゲンを分解するリソソーム酵素 (α-グルコシダーゼ) の欠損がポンペ病の症状を説明できる可能性があることを認識しました。この発見はリソソーム蓄積症の概念の確立につながり、現在までに 49 の疾患が報告されています。病気の根本的な原因は認識されましたが、治療は困難であることが判明しました。酵素を投与すると、必要な筋肉細胞ではなく肝臓に酵素が取り込まれることになりました。 1990年代初頭、オランダの科学者アーノルド・ロイザーとアンス・ファン・デル・プローグは、ウシの精巣から精製したリン酸化マンノース残基を含むα-グルコシダーゼを使用すると、正常なマウスの筋肉における酵素の活性が増加することを示すことができた。 1998 年後半、Drs.デューク大学のYuan-Tsong Chenらは、チャイニーズハムスターの卵巣細胞で生成される酵素を用いて、この酵素がグリコーゲンを放出し、ポンペ病のウズラの筋機能を改善できることを初めて示した。デューク大学での研究の結果は印象的でした。治療を受けた 1 羽の鳥は再び飛べるまでに回復しました。続いて、チャイニーズハムスター卵巣 (CHO) 細胞およびトランスジェニックウサギの乳中で臨床グレードのα-グルコシダーゼが生成されました。この研究は最終的に臨床試験の開始で最高潮に達し、1999年にエラスムスMCソフィア小児病院で4人の乳児にウサギのミルクから酵素を投与し、デューク大学で3人の乳児にCHO細胞からの酵素を投与する最初の臨床試験が行われた。現在承認されている Myozyme は Genzyme Corp によって製造されています。マサチューセッツ州ケンブリッジで製造されています。その開発は複雑なプロセスでした。ジェンザイムは当初、トランスジェニックウサギの乳から酸性α-グルコシダーゼを生産することに成功したファーミンググループNVと提携しました。彼らはまた、チャイニーズハムスターの卵巣細胞を使用したデューク大学の第2のグループとも提携した。 2001 年に、同じくこの酵素に取り組んでいた Novazyme を買収しました。 Genzyme は、開発中の CHO 細胞でも自社製品 (myozyme) を増殖させました。 2001 年 11 月、Genzyme の CEO、Henri Termeer は、ポンペ病のマウス モデルにおけるさまざまな潜在的な薬剤の体系的な比較を組織しました。デューク酵素が最も効果的であり、次いでミオザイムであることが判明した。しかし、Myozyme の生産が容易になったため、他の製品の開発は中止されました。この分野の研究に対する資金の一部は、米国の筋ジストロフィー協会と酸性マルターゼ欠乏症協会、英国のグリコーゲン貯蔵障害協会、および国際ポンペ協会によって提供されています。ジョン・クロウリーは、2 人の子供がポンペ症候群と診断された後、1998 年に募金活動に参加するようになりました。彼は 1999 年に、ポンペ病の酵素補充療法に取り組んでいた Novazyme 社に入社しました。 Novazyme は 2001 年に 1 億ドル以上で Genzyme に売却されました。 2010 年の映画『臨時措置』は、クロウリーの治療法の探索に基づいています。