リ・フラウメニ症候群

特徴

リ・フラウメニ症候群は、がんの早期発症、さまざまながん、および生涯にわたる複数のがんの発症を特徴としています。

病理

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LFS1: TP53 の変異

正常な状態: TP53 は 17 番染色体上の腫瘍抑制遺伝子で、通常は正常な細胞周期に影響を与えることで細胞の分裂と成長の制御に役立ちます。 TP53 は通常、DNA 損傷などの細胞ストレス因子によって発現され、細胞周期を停止して修復可能な DNA 損傷の修復を助けたり、修復不可能な損傷を負った細胞のアポトーシスを開始したりすることができます。「悪い」DNA または細胞のアポトーシスを修復すると、損傷した細胞の増殖が防止されます。
変異体の状態: TP53 の変異により、その正常な機能が阻害され、DNA が損傷した細胞が分裂を続けることが可能になります。これらの DNA 変異が制御されないまま放置されると、一部の細胞が不死化し、制御不能に分裂して腫瘍 (がん) を形成する可能性があります。 DNA のさらなる突然変異は悪性細胞を引き起こし、体の別の領域に移動してそこでがんを発症する可能性があります。リ・フラウメニ症候群の患者の多くは、TP53 変異のヘテロ接合性であることが示されています。最近の研究では、古典的な LFS 家系の 60% ～ 80% に検出可能な生殖系列 TP53 変異があり、その大部分が DNA 結合ドメインのミスセンス変異であることが示されています。これらのミスセンス変異は、p53 の DNA への結合能力の低下を引き起こし、それによって正常な TP53 機構を阻害します。
ユニークなブラジル変異: リ・フラウメニ症候群を引き起こす他の変異は DNA 結合ドメインの外側でも見つかっていますが、TP53 の四量体化ドメインのコドン 337 での変異は特に高い頻度を示しています。四量体化ドメインは、四量体として存在する p53 タンパク質のオリゴマー化において重要な役割を果たします。この変異はブラジル人の家族でのみ見つかっており、TP53 遺伝子のエクソン 10 に位置しています。この変異により、コドン 337 でアルギニンからヒスチジンへのアミノ酸変化が引き起こされます。低から正常の生理的範囲 (最大 7.5) の pH では、変異タンパク質は正常なオリゴマーを形成し、そのサプレッサー機能を保持します。しかし、高い生理学的 pH では、p53 は四量体に集合することができません。このユニークな特徴は、この特定の突然変異を持つ家族が不完全な浸透度を有することが多いという事実に寄与している可能性があります。
ドミナントネガティブ変異：リー・フラウメニ症候群の患者のほとんどは変異したTP53遺伝子のヘテロ接合性であり、一部のp53変異体はドミナントネガティブな形で野生型p53の機能を阻害する可能性があります。変異した p53 タンパク質は通常、野生型タンパク質よりも安定しており、細胞増殖の抑制および細胞周期停止の誘導における野生型タンパク質の活性を阻害することができます。 p53 変異体は一部の野生型 p53 タンパク質を阻害できるため、損傷を受けた細胞はさらに増殖や形質転換を受けやすくなり、がんを引き起こします。

LFS2: CHEK2 の変異まだ多少の物議を醸している Li-Fraumeni のもう 1 つの変異体は、CHEK2 (または CHK2) 遺伝子の変異です。 CHK2 は腫瘍抑制遺伝子でもあります。 CHK2 は p53 の作用を調節します。 CHK2はDNA損傷を検出するATMによって活性化され、このようにしてDNA損傷に関する情報がp53に伝達され、その時点で細胞周期を間接的に停止させてDNA修復を起こさせたり、アポトーシス（プログラムされた細胞死を引き起こす）を引き起こすことができます。）。 LFS-L : 古典的なリー・フラウメニ症候群の基準を満たさない家族は、「LFS 様」と呼ばれます。 LFS 様の個人は一般に、検出可能な p53 変異を持たず、Birch 基準または Eeles 基準のいずれかを使用して診断される傾向があります。 3 番目の遺伝子座は第 1 染色体の長腕 (1q23) にマッピングされていますが、遺伝子はまだ特定されていません。この症候群に関連しているもう 1 つの遺伝子座は CDKN2A-CDKN2B です。

臨床

古典的な LFS 悪性腫瘍である肉腫、乳がん、脳がん、副腎がんは、この症候群で発生するすべてのがんの約 80% を占めます。浸潤がん（皮膚がんを除く）を発症するリスクは、30歳までに約50％（一般人口の1％）、70歳までに90％となります。早期乳がんは、この症候群のすべてのがんの 25% を占めます。これに軟部肉腫 (20%)、骨肉腫 (15%)、脳腫瘍、特に神経膠芽腫 (13%) が続きます。この症候群で見られる他の腫瘍には、白血病、リンパ腫、副腎皮質癌などがあります。 LFS 患者の約 90% が 60 歳までに乳がんを発症します。それらのほとんどは45歳以前に発生します。この症候群の女性は、生涯でほぼ 100% がんを発症するリスクがあります。対照的に、影響を受けた男性の数字は 73% です。この違いは、男性の乳房組織がはるかに小さいことと、女性のエストロゲンレベルの上昇によるものと考えられます。肉腫、女性乳がん、造血器悪性腫瘍のリスクは、突然変異保有者では一般集団よりも 100 倍以上高くなっています。この症候群で報告されているが、この症候群との関連性はまだ証明されていない他の腫瘍には、黒色腫、ウィルムス腫瘍、その他の腎臓腫瘍、肝細胞癌、生殖腺胚細胞、膵臓癌、胃癌、脈絡膜癌、腸癌、前立腺癌などがあります。副腎皮質癌の小児の 80% と小児脳腫瘍の 2% ～ 10% に p53 変異があります。骨肉腫の 2% ～ 3%、横紋筋肉腫の 9%、および複数の原発腫瘍を有する患者の 7% ～ 20% に p53 変異があります。この症候群のほとんどの症例は早期に癌を発症しますが、晩年に発症した症例も報告されています。

診断

リ・フラウメニ症候群は、次の 3 つの基準が満たされた場合に診断されます。

患者は若い年齢（45歳未満）で肉腫と診断され、
第一親等の親戚が若い年齢（45歳未満）でがんと診断され、
別の1親等または2親等の親戚は、若い年齢（45歳未満）でがんと診断されたか、または任意の年齢で肉腫と診断されました。

他の基準も提案されています。

45歳未満の小児がん、肉腫、脳腫瘍、または副腎皮質がんを患っている被験者。
診断時の年齢に関係なく、典型的なLFS悪性腫瘍（肉腫、白血病、または乳がん、脳がん、副腎皮質がん）を患っている一親等または二親等の血縁者

および/または

60歳未満でがんと診断された一親等または二親等の親族。

3番目の基準が提案されています

あらゆる年齢でLFS関連悪性腫瘍を患う一親等または二親等の血縁者が2人いる。

処理

遺伝カウンセリングと遺伝子検査は、誰かがこの遺伝子変異を持っているかどうかを確認するために使用されます。リ・フラウメニ患者は後日別の原発性悪性腫瘍を発症する可能性が高いため（診断後 30 年以内に 57%）、そのような人が特定されたら、早期かつ定期的ながん検査が推奨されます。

チョンプレ基準

伝統的な Chompret のスクリーニング基準の改訂が 2009 年に提案されました。

LFS腫瘍スペクトルの腫瘍 – 軟部肉腫、骨肉腫、閉経前乳癌、脳腫瘍、副腎皮質癌、白血病または気管支肺胞肺癌 – 46歳未満。

および次の少なくとも 1 つ:

56歳未満のLFS腫瘍（発端者が乳がんである場合は乳がんを除く）を患っている、または複数の腫瘍を患っている第一親等または第二親等の血縁者が少なくとも1人いる
複数の腫瘍（複数の乳房腫瘍を除く）を患い、そのうち2つがLFS腫瘍スペクトルに属し、最初の腫瘍が46歳未満に発生した被験者
家族歴に関わらず、副腎皮質癌または脈絡膜叢腫瘍と診断された被験者

推奨事項

同症候群の影響を受ける家族の人々に対する推奨事項は次のとおりです。

二次放射線誘発性悪性腫瘍のリスクを軽減するための放射線療法の回避
子供も大人も毎年総合健康診断を受け、
25 歳以上の女性は、年齢別の乳がんサーベイランスを受け、
すべての患者は、残っている症状や病気を評価するために直ちに医師の診察を受ける必要があります。

提案

成人は遅くとも25歳までに結腸がんの定期検査を受けます。
個人は、家族内で見られるがんのパターンに基づいて臓器別の監視を受ける

乳がんのリスクを軽減するための予防的乳房切除術が選択肢となります。

疫学

リ・フラウメニ症候群 (LFS) は比較的まれです。 2011年までに500以上の家族で感染者が報告された。この症候群は疫学的なアプローチを使用して発見されました。リーとフラウメニは、横紋筋肉腫患者の兄弟またはいとこが小児期に肉腫を患っていた4つの家系を特定し、家族性癌症候群を示唆した。同じアプローチを使用して、突然変異の影響を受ける遺伝子として TP53 を同定することが提案されました。リ・フラウメニ家系のがん症例の半数以上は、これまでp53遺伝子の不活化変異と関連付けられており、ある一次研究では、リ・フラウメニ症候群の5家族のサンプルのDNA配列決定により、変異したTP53の常染色体優性遺伝が示された。遺伝子。

情報源

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