横紋筋肉腫

疫学

横紋筋肉腫は小児で最も一般的な軟部肉腫であり、小児で 3 番目に一般的な固形腫瘍です。最近の推定では、この病気の発生率は児童/青少年100万人あたり約4.5人であり、米国では年間約250人が新規感染者となっています。 RMS の症例の大部分は小児または青少年に発生するため、報告されている症例の 3 分の 2 は 10 歳未満の青少年に発生しています。また、RMS は女性よりも男性の方がわずかに多く、その比率は約 1.3 ～ 1.5:1 です。さらに、白人の子供と比較して、黒人とアジア人の子供ではこの病気の有病率がわずかに低いことが報告されています。ほとんどの場合、RMS を発症しやすい明確な危険因子はありません。通常、明らかな原因がなくても散発的に発生します。しかし、RMSは、家族性癌症候群や、 神経線維腫症1型、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、 リ・フラウメニ症候群、心顔面皮膚症候群、 コステロ症候群などの先天異常と相関しているとされています。親によるコカインやマリファナの使用とも関連があるとされています。

兆候と症状

RMS は、体内のほぼすべての軟組織の場所で発生する可能性があります。最も一般的な原発部位は、泌尿生殖器 (24%)、髄膜傍 (16%)、四肢 (19%)、眼窩 (9%)、その他の頭頸部部位 (10%)、およびその他のその他の部位 (22%) です。 RMS は多くの場合、腫瘤として現れますが、兆候や症状は原発腫瘍の位置に応じて大きく異なります。泌尿生殖器腫瘍は、 血尿、尿路閉塞、および/または陰嚢または膣の腫瘤を示すことがあります。後腹膜および縦隔に発生した腫瘍は、徴候や症状が現れる前に非常に大きく成長することがあります。傍髄膜腫瘍は、脳神経機能不全、 副鼻腔炎の症状、耳漏、頭痛、顔面痛を引き起こすことがあります。眼窩腫瘍は、多くの場合、眼窩の腫れと眼窩突出を伴います。四肢の腫瘍は一般に、対応する組織内で急速に拡大する固体の塊として現れます。頭、顔、首の領域にがんが蔓延しているため、これらの部位の腫瘍の明らかな性質により、多くの場合、病気の早期兆候が見られます。 RMS は症状が多様であり、典型的には進行性の疾患であるにもかかわらず、早期に診断して治療できる可能性があります。 IRSGの4回目の研究では、患者の23％ががんの完全切除前に診断され、15％が罹患細胞の最小限の残存のみで切除されたことが判明した。

種類

横紋筋肉腫の診断の難しさを考慮すると、サブセットの最終的な分類は困難であることが判明しています。その結果、分類システムは研究所や組織によって異なります。ただし、横紋筋肉腫は一般に 3 つの組織学的サブグループに分類できます。

• 胎児性横紋筋肉腫(ERMS) は最も一般的な組織学的変異であり、小児症例の約 60 ～ 70% を占めます。 0～4歳の小児に最も多く発生し、最大発生率は小児100万人当たり4例と報告されています。 ERMS は、間質の外観を持つ紡錘形の細胞を特徴とし、その形態は生後 6 ～ 8 週齢の胎児の発達中の筋細胞に似ています。腫瘍は頭頸部や泌尿器生殖管に発生することがよくあります。 ERMS には、褐状細胞 ERMS と紡錘細胞 ERMS という 2 つの定義されたサブタイプもあり、これらのサブタイプは良好な予後と関連しています。
  • ERMS のサブタイプ
    • ボトリイド ERMS は、ほとんどの場合、膣、膀胱、鼻咽頭などの粘膜で覆われた器官で発生します (ただし、鼻咽頭の症状は通常、年長の子供に発生します)。 1 歳未満の患者では、罹患臓器に丸いブドウのような塊として現れることがよくあります。組織学的には、褐状突起の細胞は上皮 (形成層) の下にある密な腫瘍層によって定義されます。
    • 紡錘細胞横紋筋肉腫は、RMS 症例全体の約 3% を占めます。このサブタイプは平滑筋肉腫(平滑筋の癌) に非常に似ており、顕著な横紋筋芽細胞分化を伴う束状、紡錘状、および平滑筋腫様の成長パターンを持っています。最も一般的には精巣傍領域で発生し、この特定の形態の RMS の予後は良好で、5 年生存率は 95% と報告されています。
• 肺胞横紋筋肉腫(ARMS) は 2 番目に一般的な病型です。 ARMS は RMS 関連腫瘍の約 20 ～ 25% を占め、すべての年齢層に均等に分布しており、発生率は 0 ～ 19 歳の人口 100 万人あたり約 1 人です。このため、これは、胎児性変異の影響を受けにくい若年成人や十代の若者に見られる、最も一般的な RMS の形態です。このタイプの RMS は、肺胞に似た形状の空間の周囲に配置された密に詰まった丸い細胞を特徴としますが、これらの特徴的な肺胞空間を持たない変異型も発見されています。 ARMS は、四肢、体幹、腹膜でより頻繁に発生する傾向があります。また、通常は ERMS よりも攻撃的です。
• 未分化（未分化）横紋筋肉腫は、多形性横紋筋肉腫としても知られ、ほとんどの分類システムで認識される RMS の最後の変異型です。未分化横紋筋肉腫は、大きな小葉状の多色核と多極性有糸分裂像を有する未分化細胞の存在によって定義されます。これらの腫瘍は、高い不均一性と極めて低い分化を示します。未分化細胞はびまん性または局在性であり、びまん性の変化は予後不良と相関します。成人に最も多く発生しますが、小児にはまれで、四肢で発見されることがよくあります。このタイプの癌は区別できる区別がないため、臨床医は多くの場合、識別可能な特徴がほとんどまたはまったくない未診断の肉腫を未分化 RMS と呼びます。これは RMS の最も進行性の高い形態であり、多くの場合、集中的な治療が必要です。

Folpe らによって硬化性横紋筋肉腫として記載された RMS の非常にまれなサブタイプもありますが、これは現在 NCI または WHO によって認識されているサブタイプではありません。このサブタイプは、硝子体硬化症と偽血管の発達を伴う特徴的な組織構造を持っています。その起源は不明ですが、いくつかの研究では胎児性RMSとの関連が示唆されています。管理と治療の指針として複数の分類体系が提案されており、最も最近で広く使用されている分類体系は「横紋筋肉腫の国際分類」または ICR です。これは、RMS の症状、組織学、疫学、治療を調査する一連の 4 つの多施設研究（IRSG I-IV）を経て、1995 年に IRSG によって作成されました。 ICR システムは、IRSG I ～ IV で特定された予後指標に基づいています。多形性横紋筋肉腫は通常、子供ではなく成人に発生するため、このシステムには含まれません。硬化性横紋筋肉腫も、まれな症状と弱い分類体系のため、このシステムには含まれていません。

予後因子

横紋筋肉腫患者の予後は、年齢、腫瘍の位置、腫瘍の切除可能性、腫瘍の大きさ、局所リンパ節転移、転移の存在、転移の位置と程度、腫瘍細胞の生物学的および組織病理学的特徴に依存することが示されています。

診断

横紋筋肉腫は、他の癌との類似性とさまざまな程度の分化のため、診断が難しいことがよくあります。 H&E 染色で出現するため、大まかに「小児の小さくて丸い青色細胞がん」の 1 つとして分類されます。この分類を共有する他のがんには、 神経芽腫、ユーイング肉腫、およびリンパ腫が含まれ、RMS の診断には、形態学的に類似したこれらの疾患を安全に排除する必要があります。 RMS の決定的な診断特徴は、光学顕微鏡下での筋形成を伴う悪性骨格筋分化 (隆起したピンク色の細胞質として示される) の確認です。横縞は存在する場合と存在しない場合があります。正確な診断は、通常、ミオゲニン、筋特異的アクチン、デスミン、D-ミオシン、myoD1 などの筋特異的タンパク質の免疫組織化学的染色によって行われます。個々のタンパク質マーカーの診断上の重要性は悪性細胞の種類や位置によって異なる可能性がありますが、特にミオゲニンは RMS に対して高度に特異的であることが示されています。肺胞型の RMS は、より筋肉特異的なタンパク質染色が見られる傾向があります。電子顕微鏡検査も診断に役立ち、アクチンとミオシン、または Z バンドの存在が RMS の陽性診断を示します。タイプとサブタイプへの分類は、細胞形態（肺胞間隔、形成層の存在、異数性など）および腫瘍細胞の遺伝子配列のさらなる分析を通じて行われます。肺胞 RMS におけるPAX3-FKHR 融合遺伝子発現などの一部の遺伝マーカーは、診断に役立つ可能性があります。正確な診断に十分な組織を採取するには、通常、開腹生検が必要です。特定の特徴は RMS の決定的な指標ではないため、すべての結果は状況に応じて考慮する必要があります。

スタジアム

診断と病理組織学的分析の後、患者は通常、局所浸潤と転移の範囲を決定するために磁気共鳴画像法（MRI）、超音波検査、骨スキャンを受けます。腫瘍の位置によっては、追加の検査技術が必要になる場合があります。 RMS が髄膜傍に発症する場合、髄膜への転移を除外するために腰椎穿刺が必要になることがよくあります。傍精巣症状の場合、局所リンパ節の関与などを除外するために腹部 CT が必要になることがよくあります。患者の転帰は疾患の程度と最も密接に関係しているため、体内のリンパ節の存在をできるだけ早くマッピングすることが重要です。治療計画を決定するために可能な限り情報を提供します。横紋筋肉腫の現在の病期分類システムは、ほとんどのがんと比べて特殊です。これは、IRSG によって独自に開発された修正腫瘍節転移 (TNM) システムを使用します。このシステムでは、腫瘍のサイズ (> または <5 cm)、リンパ節の関与、腫瘍の位置、転移の存在が考慮されます。これらの基準に基づいて、1 から 4 のスケールで評価されます。さらに、患者は最初の外科的切除の成功に基づいて（IRSG 試験の臨床グループから）臨床グループに分類されます。 RMS の治療に関する現在の Children’s Oncology Group のプロトコルでは、腫瘍の悪性度および臨床グループに基づいて患者を 4 つのリスク カテゴリのいずれかに分類しており、これらのリスク カテゴリは転帰を高度に予測することが示されています。

治療と結果

横紋筋肉腫の治療は、手術、化学療法、放射線療法、場合によっては免疫療法の使用を含む集学的診療です。通常、手術は複合治療アプローチの最初のステップです。切除可能性は腫瘍の位置によって異なり、RMS は重大な罹患率や機能喪失を伴わない完全な外科的切除が不可能な部位で発生することがよくあります。 RMS 腫瘍の 20% 未満は、断端陰性で完全に切除されます。幸いなことに、横紋筋肉腫は非常に化学感受性が高く、症例の約 80% が化学療法に反応します。実際、多剤併用化学療法は横紋筋肉腫のすべての患者に適応されます。化学療法剤による補助療法および術前補助療法が使用される前は、外科的治療のみの生存率は 20% 未満でした。補助療法による現代の生存率は約 60 ～ 70% です。 RMS に対する化学療法治療には主に 2 つの方法があります。ビンクリスチン、アクチノミオシン D、シクロホスファミドからなる VAC レジメンと、イホスファミド、ビンクリスチン、アクチノミオシン D からなる IVA レジメンがあります。これらの薬剤は、疾患の段階や使用される他の治療法に応じて、9 ～ 15 サイクルで投与されます。 。他の薬剤と治療法の組み合わせでも、さらなる利点が得られる可能性があります。 VAC レジメンにドキソルビシンとシスプラチンを追加すると、早期段階の呼吸性 RMS 患者の生存率が向上することが IRS 研究 III で示されており、同じ追加により、早期段階の RMS III 患者の生存率が向上し、膀胱残存率が 2 倍になったことが示されています。膀胱。横紋筋肉腫の治療には、集中線量の放射線でがん細胞を死滅させる放射線療法が適応となることが多く、疾患管理からこの治療を除外すると再発率が上昇することが示されています。放射線療法は、腫瘍全体の切除が重要な臓器（目、膀胱など）の外観の損傷または喪失を伴う場合に使用されます。一般に、完全切除が達成されていない疑いがある場合には、いかなる場合でも放射線療法が適応となります。通常、腫瘍細胞がまだ存在する化学療法の6～12週間後に投与されます。このスケジュールの例外は、脳、脊髄、または頭蓋骨に浸潤した髄膜傍腫瘍です。このような場合、放射線治療は直ちに開始されます。場合によっては、特別な放射線治療が必要になる場合があります。密封小線源療法、つまり小さな放射性「シード」を腫瘍や癌腫の内部に直接配置する治療法は、精巣、膀胱、膣などの敏感な領域に腫瘍がある小児に適応となることがよくあります。これにより、投与後のばらつきと晩期毒性の程度が軽減されます。放射線療法は、より高い段階の分類で適応されることが多くなります。免疫療法は、まだ開発中の新しい治療法です。この方法では、患者の免疫系が動員され、がん細胞と戦うように訓練されます。これは、免疫細胞を腫瘍に誘引するように設計された小分子を投与し、患者から免疫細胞を採取し、腫瘍抗原の提示または他の実験方法を通じて腫瘍を攻撃するように免疫細胞を訓練することによって達成できます。ここでの具体例は、患者の免疫系を悪性RMS細胞に集中させるために、免疫系を外来細胞に向ける患者の樹状細胞の一部と融合タンパク質PAX3-FKHRを提示することである。横紋筋肉腫を含むすべてのがんは、この新しい免疫ベースのアプローチから恩恵を受ける可能性があります。

遺伝的形質

横紋筋肉腫に関連する遺伝子病変は複数ありますが、特定の遺伝子異常と転帰との関連を示す一貫したデータはほとんどありません。しかし、肺胞と胎児の RMS タイプは細胞遺伝学的に区別することができ、病理組織学的所見が曖昧または不明確な場合でも、特定の遺伝的病変を同定することで ARMS サブタイプを正確に分類できる可能性があります。肺胞型は患者にとってリスクが高く、多くの場合胎児型よりも積極的な治療を必要とするため、これは臨床現場にとって貴重です。肺胞 RMS 症例の最大 90% で、t(2;13)(q35,q14)、またはよりまれに t(1;13)(p36,q15) の転座が見られます。どちらも、転写因子のペアボックスファミリーのメンバーであるPAX の DNA 結合ドメインの、フォークヘッド/HNF-3 転写因子ファミリーのメンバーであるFKHR上のトランス活性化部位への転座を伴います。 t(2;13) 転座はPAX3 遺伝子とFKHRの融合をもたらしますが、t(1;13) 転座はPAX7とFKHRの融合を伴います。 PAX3 は筋細胞の発達における役割が証明されており、RMS における潜在的な役割を裏付けています。 t(2;13) 転座はPAX3-FKHR融合産物を引き起こす可能性があり、古典的な嚢胞性 ARMS を示唆しています。この融合タンパク質に関連する ARMS の症例は融合陽性とみなされ、融合陰性の ARMS よりも予後不良と関連しています。幸いなことに、この融合タンパク質は潜在的な治療標的となるが、ARMSにおけるPAX3-FKHRの役割を解明するにはさらなる研究が必要である。胎児性 RMS には通常、染色体 11 の短腕 (p11,15.5) におけるヘテロ接合性の喪失 (LOH) が伴います。この領域は複数の癌遺伝子と関連しており、この領域の潜在的な機能喪失は腫瘍抑制因子の喪失と関連している可能性があります。しかし、この LOH (p11,15.5) の具体的な結果はまだ明らかではありません。染色体 11 の短腕は、インスリン様成長因子 2 (IGF-2) 遺伝子の部位でもあり、RMS で過剰発現されることがよくあります。 p53 遺伝子の機能喪失は横紋筋肉腫を含む多くの癌に関連しており、RMS 症例の約 50% が何らかの形の p53 遺伝子変異を保有していることが示されています。あまり一般的ではありませんが、一般的に横紋筋肉腫に関連する他の癌遺伝子には、N-myc、N-ras、K-ras 、 p16、およびc-Met が含まれます。ただし、遺伝子の変異が RMS の発症に直接関係しているかどうかは不明です。ある研究では、RMS 胚性腫瘍の 35% に N-ras または K-ras の活性化変異が含まれていることが示されており、 ras の活性化が筋原性分化を阻害することが示されていることは注目に値し、これが横紋筋肉形成におけるその潜在的な役割を説明する可能性があります。

話

横紋筋肉腫は 1845 年にドイツの医師ウェーバーによって初めて報告されましたが、RMS が正式に分類されたのは、1946 年のアーサー スタウトの論文まででした。最初の 30 年間の研究は、グループ間横紋筋肉腫研究グループ (IRSG) によって実施されました。この研究グループは、国立がん研究所 (NCI) が資金提供する独立した協同組合であり、現在は小児腫瘍学グループの一部となっています。

研究

横紋筋肉腫癌幹細胞が同定されており、線維芽細胞増殖因子受容体 3 がそのマーカーとして提案されています。このような細胞に対して条件付き複製アデノウイルスを使用することを試みる前臨床動物研究が進行中である。