ウェルナー症候群

特徴

ウェルナー症候群の患者は、成長遅延、低身長、早発の白髪、脱毛症（ 抜け毛）、しわ、くちばしのある鼻を持つ早老けた顔、強皮症のような病変を伴う皮膚の萎縮（消失）、 リポジストロフィー（脂肪組織の喪失）、異常な症状を示します。脂肪の沈着、細い脚や腕、さらにはアキレス腱や足首（足首の周り）の周りの重度の潰瘍につながります。他の症状には、声の変化（弱々しい、嗄れ声、高い声音）、生殖能力の低下を引き起こす生殖腺の萎縮、両側白内障（水晶体の濁り）、早発動脈硬化（動脈の肥厚と弾力性の喪失）、 石灰沈着（体内のカルシウムの沈着）などがあります。血管）、アテローム性動脈硬化症（血管の閉塞）、2 型糖尿病、 骨粗鬆症（骨量の減少）、 毛細血管拡張症、悪性腫瘍などです。 ウェルナー症候群の人では、髄膜腫などの希少がんの罹患率が高くなります。

遺伝子発現

WS細胞で見られる遺伝子転写の変化は、通常の老化で観察されるものと驚くほど似ています。遺伝子発現のレベルでは、WRN タンパク質の欠損により、通常の老化と驚くほど似た遺伝子発現パターンの変化が引き起こされます。

DNAメチル化

エピジェネティック時計として知られる老化の分子バイオマーカーによると、ウィリアムズ症候群患者の血液は、通常の老化で見られるものと同様の加速されたDNAメチル化変化を示します。

診断と臨床症状

ウェルナー症候群を引き起こす WRN 遺伝子の変異は常染色体かつ劣性であるため、影響を受ける人はそれぞれの親から遺伝子のコピーを 1 つずつ受け継がなければなりません。患者は、若年成人期、通常は 20 代前半に始まる急速な老化を示します。診断は 6 つの基本症状に基づいて行われます: 早期の白髪または脱毛、両側白内障の存在、萎縮または硬化した皮膚、軟部組織の石灰化、鋭い顔の特徴、および異常な甲高い声。また、思春期の成長スパートがないため、患者は通常、息切れを起こします。患者は生殖能力も低下しています。 6 つの症状のうち最も一般的な症状は、早期の白髪と脱毛です。これは一般に観察される最も初期の症状でもあり、最初に頭皮と眉毛に脱毛が現れます。ウェルナー症候群の患者は、皮膚が光沢があり、引き締まって見えることが多く、皮膚が薄くなったり、硬くなったりすることもあります。これは皮下組織の萎縮と真皮線維症によるものです。時間が経つにつれて、これらの皮膚の状態が原因で顔の特徴がより顕著になることがあります。その他の関連する皮膚疾患には潰瘍が含まれます。潰瘍はウェルナー症候群患者の治療が非常に困難であり、部分的には皮膚細胞の複製能の低下によって引き起こされます。ウィリアムズ症候群の白内障は、通常の加齢による白内障とは大きく異なります。これらは、後部水晶体皮質および嚢下領域の問題に関連しています。これらの白内障は通常、白内障手術で治療可能であり、通常の視力を回復するはずです。症状は10代後半から20代前半に現れ、進行し続けます。ほとんどの患者は約50歳まで生きます。人の死の最も一般的な原因は、関連する病気と合併症、特にアテローム性動脈硬化と癌です。

関連疾患

ウェルナー症候群の患者は、他のいくつかの病気のリスクが高くなりますが、その多くは加齢に関連しています。コレステロールの沈着による動脈壁の肥厚であるアテローム性動脈硬化症は、一般的な合併症です。通常のアテローム性動脈硬化では太い動脈が影響を受けますが、より小さな細動脈は影響を受ける可能性が高くなります。神経系の障害が関係している可能性があります。 脳萎縮は患者の 40% で発生します。骨粗鬆症は、閉経後の女性によく起こる骨密度の減少であり、もう 1 つの一般的な症状です。一般集団とは対照的に、男性患者の骨粗鬆症率は特に高い。 糖尿病もよくある副作用です。皮膚潰瘍は患者の約 75% に発生し、治療が困難な場合があります。皮膚潰瘍が重度に感染したり、壊疽が発生したりすると、多くの場合切断が必要になります。他のほとんどの関連疾患や合併症とは異なり、これらの潰瘍は通常の老化とは関連しません。患者は癌、特に悪性黒色腫のリスクも増加します。軟部肉腫は最も一般的な種類の癌です。他の皮膚がん、甲状腺がんや肝臓がんなどの上皮がん、MDS（骨髄異形成症候群）、MFH（悪性線維性組織球腫）もよく見られます。 WRN 遺伝子の変異、特に一塩基多型 (SNP) は、多くの癌やその他の関連疾患と関連しています。 WRN SNP は、肉腫や非ホジキンリンパ腫などのがんと相関するだけでなく、糖尿病やアテローム性動脈硬化症などの心血管疾患とも相関します。

原因

ウェルナー症候群を示す人の約 90% は、現在ウェルナー症候群を引き起こすと考えられている唯一の遺伝子であるWRN遺伝子に多数の変異のうちの 1 つを持っています。 WRNはヒトの第 8 染色体上に位置し、WRNp タンパク質をコードします。WRNp タンパク質は、RecQ ヘリカーゼのメンバーに類似した中央ドメインを持つ 1432 アミノ酸のタンパク質です。 RecQ ヘリカーゼは、両方の DNA 鎖の切断を引き起こす DNA 損傷の一種である二本鎖切断の DNA 修復中に独特のタイミングで機能する特別なタイプのヘリカーゼです。したがって、RecQ ヘリカーゼは DNA の安定性を維持するために重要であり、これらのヘリカーゼの機能喪失はウェルナー症候群の発症に重要な影響を及ぼします。中央ドメインに加えて、N 末端には 3 つのエキソヌクレアーゼ ドメインがあり、C 末端にはヘリカーゼおよびリボヌクレアーゼ D C 末端 (HRDC) ドメインがあります。正常に機能している場合、WRN 遺伝子と関連タンパク質はゲノムの安定性を維持するために重要です。 WRNp は、DNA 修復と DNA 複製に必要なステップである DNA の巻き戻しにおいて活性です。特に、WRN タンパク質は、複製の混乱、特に二本鎖切断や複製機構の停止に対する応答において重要な役割を果たします。 DNA 損傷の種類に応じて、WRN は不要な組換えプロセスの発生を防止したり、組換えを促進したりすることによって複製を再活性化できます。さらに、WRN タンパク質は、DNA 処理に関与する他のいくつかのタンパク質と物理的に相互作用または結合します。たとえば、WRN タンパク質は RPA に結合し、WRNp のヘリカーゼ活性を刺激します。 WRNp はまた、腫瘍形成と癌の進行を阻止する腫瘍抑制遺伝子である p53 と物理的に相互作用し、WRNp のエキソヌクレアーゼ活性を阻害します。 WRNpの機能はDNAに依存するため、細胞核に局在する場合にのみ機能します。

DNA修復プロセス

WRN タンパク質が DNA-PKcs および Ku タンパク質複合体と相互作用するという発見は、WRN 欠損細胞が非相同 DNA 末端の接合部で広範な欠失を生成するという証拠と組み合わせると、WRN タンパク質の役割を示唆します。 DNA修復プロセスは非相同末端結合(NHEJ)に近いものです。 WRN タンパク質は、主要な NHEJ 因子 X4L4 (XRCC4-DNA リガーゼ 4 複合体) とも物理的に相互作用します。 X4L4 は WRN エキソヌクレアーゼ活性を刺激し、X4L4 による最終ライゲーション前の DNA 最終プロセシングを促進すると考えられます。 WRN タンパク質は、DNA 二本鎖切断の相同組換え修復 (HRR) 中の組換え中間構造の解決に役割を果たしていると考えられます。 WRN タンパク質は、鎖間 DNA 架橋修復中の組換えステップの実行において、RAD51、RAD54、RAD54B、および ATR タンパク質との複合体に関与します。 WRN タンパク質がメチル化誘発 DNA 損傷の修復に直接的な役割を果たしているという証拠が提供されています。このプロセスには、ロングパッチ塩基切除修復において DNA ポリメラーゼ ベータと連携して機能する WRN タンパク質のヘリカーゼおよびエキソヌクレアーゼ活性が関与している可能性があります。

DNAを酸化損傷から守る

WRN タンパク質は、特にゆっくりと複製する細胞において、慢性酸化ストレスに起因する DNA 損傷の予防または修復において特定の役割を果たすことがわかっています。この結果は、WRN が正常な老化プロセスの根底にある酸化的 DNA 損傷の治療において重要な役割を果たしている可能性があることを示唆しました (老化の DNA 損傷理論を参照)。

診断

処理

ウェルナー症候群の治療法はまだ発見されていません。多くの場合、関連する病気を治療し、症状を軽減して生活の質を改善することで管理されます。ウィリアムズ症候群に関連する皮膚潰瘍は、その重症度に応じてさまざまな方法で治療できます。局所治療は小さな潰瘍には使用できますが、新たな潰瘍の発生を防ぐには効果的ではありません。最も重篤なケースでは、皮膚移植や手足の切断などの手術が必要になる場合があります。糖尿病やがんなど、ウェルナー症候群に一般的に関連する病気は、通常、ウェルナー症候群でない人と同じ方法で治療されます。食事と運動の変更はアテローム性動脈硬化の予防と制御に役立ち、定期的ながん検診によりがんの早期発見が可能になります。サイトカイン抑制性抗炎症薬 SB203580 がウェルナー症候群患者の潜在的な治療選択肢となる可能性があるという新たな証拠が得られています。この薬剤は、WS の特徴的な変異であるゲノムの不安定性と複製フォークの停止の結果として活性化される可能性がある p38 シグナル伝達経路を標的とします。この p38 の活性化は、細胞の早期老化、皮膚の老化、白内障、白髪の発症に関与している可能性があります。 p38 シグナル伝達経路は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、骨粗鬆症を引き起こす抗炎症反応にも関与しており、これらはすべてウェルナー症候群に関連しています。この薬剤は、若いWS細胞の老化した特性を正常な若い細胞に見られる特性に戻し、 in vitroでWS細胞の寿命を延長することが示されています。 SB203580 はまだ臨床試験中であり、生体内では同じ結果がまだ得られていません。 2010年、ビタミンCの補給により、この疾患の遺伝子組み換えマウスモデルにおいて早期老化とさまざまな組織機能不全を逆転させることができることが判明した。ビタミン C の補給は、転写因子 NF-κB のレベルの増加など、いくつかの加齢に関連する分子マーカーも正常化するようです。さらに、ヒトのウェルナー症候群で活性化される遺伝子の活性を低下させ、組織修復に関与する遺伝子の活性を増加させます。ビタミンCの補給はヒトのウェルナー症候群の治療に有益であると考えられているが、非変異マウスにおける抗老化活性の証拠はなかった。一般に、治療は症状や合併症に対してのみ行われ、病気そのものに対しては行われません。

背景と歴史

オットー・ヴェルナーは、1904 年に論文研究の一環としてヴェルナー症候群を初めて観察しました。ドイツの眼科医であるヴェルナーは、多くの患者における早老症のような特徴と若年性白内障について説明しました。彼は特に、連続 4 人の子供がいる家族でこれらの症状に気づきました。子供たちは全員、ほぼ同じ年齢でこの症候群の特徴を示しました。彼の証拠のほとんどは臨床的なものでしたが、彼は原因が遺伝的であると考えていました。 1934 年から 1941 年にかけて、ニューヨークの 2 人の内科医、オッペンハイマーとクーゲルが「ウェルナー症候群」という用語を作り、この病気に対する関心と研究の波を引き起こしました。この間、アガトソンとガートナーは、ウェルナー症候群とがんとの関連性の可能性を示唆しました。しかし、この症候群の常染色体劣性遺伝様式について一般的なコンセンサスが得られたのは 1966 年になってからでした。 1981 年までに遺伝学者は第 8 染色体上に WRN 遺伝子の位置を特定し、1996 年にそのクローニングにつながりました。この WRN のクローニングは、予測された WRN タンパク質が DNA ヘリカーゼのファミリーから生成されたことを実証したため、重要でした。 1996 年以前は、ウェルナー症候群は老化の促進のモデルであると考えられていました。この遺伝子が発見されて以来、ウェルナー症候群における早期老化は細胞レベルでの通常の老化と同じではないことが明らかになりました。 DNA修復におけるWRNの役割とそのエキソヌクレアーゼおよびヘリカーゼ活性は、近年多くの研究の対象となっている。 1904 年に最初に発見されて以来、他にもいくつかのウェルナー症候群の症例が記録されています。これらの症例の多くは日本で発生しており、創始者効果により他の集団よりも高い発生率が引き起こされています。日本におけるウェルナー症候群の発生率は人口10万人あたり約1人（1:100,000）であり、世界の他の地域の発生率が1:1,000,000から1:10,000,000であるのとは対照的です。創始者効果はサルデーニャでも明らかであり、そこでは18人のウェルナー症候群の症例が記録されている。

民俗文化

テレビシリーズ「ボーンズ」のエピソード「水たまりのスターゲイザー」では、被害者はウェルナー症候群に苦しんでおり、捜査の過程で、チームは母親が別の病気で死にそうになり恐れていたために娘を殺害したことを発見した、娘の死後、母親は病気から回復し始めたという悲劇的な展開とともに、娘にはその後世話をしてくれる人が誰も残らないだろうということでした。ウェルナー症候群は、ロビン・ウィリアムズ主演の 1996 年の映画「ジャック」に登場し、登場人物は通常の 4 倍の速さで老化します。ゲーム『メタルギア ソリッド 4』の初期のカットシーンで、オタコンはソリッド・スネークの早期老化の最も可能性の高い原因として「古典的ウェルナー症候群」を挙げているが、検査では決定的ではなかったと続けている。しかし、後に、遺伝子操作されたクローンとして作られたソリッド・スネークの体は、すぐに腐敗するように設計されていたと言われている。テレビシリーズThe 4400のシーズン 3 エピソード 9「ケビンとテスのバラード」では、ケビンが自分の本当の状態を世間から隠すためにウェルナー症候群であることが明らかになります。 『透明人間』シーズン 1、エピソード 6、「衝動」では、新キャラクターのグロリアが実験的に変更されたタイプのウェルナー症候群を患い、伝染性になります。月山ゲイルの小説「DREAMING WATER」 （2002）の主人公はウェルナー症候群を患っています。テレビシリーズ『ダーク・エンジェル』のシーズン 1 エピソード 8 「Cold Comfort」では、あるキャラクターが遺伝子操作による「ウェルナー症候群に似た早老症の一種」を患っています。適切な治療により、彼女の状態は安定したようです。 *バイオハザード:ザファイナルチャプター* (2016) では、バイオハザード (映画シリーズ) でウイルスのパンデミックを引き起こす致命的な「T ウイルス」が「成人早老症」の治療法であることが明らかになりました。ジェームズ・マーカスは元々、幼い娘アリシア・マーカスを治療するためにウイルスを開発しました。