糖尿病性神経障害

兆候と症状

糖尿病性神経障害は、感覚ニューロン、運動ニューロンを含むすべての末梢神経に影響を与えますが、まれに自律神経系にも影響します。したがって、糖尿病性神経障害はすべての臓器やシステムに影響を与える可能性があります。これは、それらすべてが神経支配されているためです。臓器系や影響を受けるメンバーに基づいて、いくつかの異なる症候群がありますが、これらは決して排他的なものではありません。患者は、感覚運動神経障害および自律神経障害、またはそれらのその他の組み合わせを患っている可能性があります。兆候や症状は影響を受ける神経によって異なり、記載されているもの以外の症状が含まれる場合もあります。通常、症状は数年かけて徐々に進行します。症状には次のようなものがあります。

バランスの問題
四肢のしびれやチクチク感
知覚異常（体の一部に異常な感覚が生じる）
下痢
勃起不全
尿失禁（膀胱制御の喪失）
顔、口、まぶたの垂れ下がり
視力の変化
めまいを感じる
筋力低下
嚥下困難
言語障害
線維束性収縮（筋肉の収縮）
無オルガスミア
逆行性射精（男性）
焼けつくような痛みや電気的な痛み

病因

糖尿病性神経障害の発症には、以下の要因が関与していると考えられています。

微小血管疾患

血管疾患と神経疾患は密接に関連しており、絡み合っています。血管は正常な神経機能に依存し、神経は適切な血流に依存します。小血管における最初の病理学的変化は、血管の狭窄です。病気が進行するにつれて、ニューロンの機能不全は、毛細血管基底膜の肥厚や内皮過形成などの血管異常の発生と密接に相関し、酸素分圧の低下や低酸素症の一因となります。神経虚血は、糖尿病性神経障害の十分に確立された特徴である。血管を開く薬剤（ACE 阻害剤、α1 アンタゴニストなど）は、神経の血流を大幅に改善し、それに対応して神経伝導速度も改善します。したがって、小血管の機能不全は糖尿病の初期に発生し、神経機能不全の進行と並行して発生し、糖尿病性神経障害に見られる構造的、機能的、臨床的変化の重症化に十分寄与する可能性があります。

高度な糖化最終製品

細胞内のグルコースレベルの上昇は、タンパク質との非酵素的共有結合を引き起こし、その構造を変化させ、その機能を阻害します。これらのグリコシル化タンパク質の一部は、糖尿病性神経障害やその他の糖尿病の長期合併症の病理に関与していると考えられています。

ポリオールルート

ソルビトール/アルドースレダクターゼ経路としても知られるポリオールシグナル伝達経路は、糖尿病合併症、特に網膜、腎臓、神経への微小血管損傷に関与しているようです。

感覚運動性多発ニューロパチー

神経伝達速度は神経の長さに比例して遅くなるため、長い神経線維は短い神経線維よりも影響を受けやすくなります。この症候群では、最初に各足のつま先で感覚の喪失と反射が起こり、その後上向きに伸びます。これは通常、しびれ、感覚喪失、感覚異常、および手袋をした夜間の痛みの分布として説明されます。痛みは灼熱感、刺すような感じ、うずくような感じ、または鈍く感じられる場合があります。チクチク感やピリピリとした痛みがよく見られます。固有受容感覚、つまり四肢が空間のどこにあるかという感覚の喪失は、早期に影響を受けます。これらの患者は、破片などの異物を踏んでも、足に合わない靴でたこができても、それを感じることができません。その結果、足や脚に潰瘍や感染症が発症するリスクがあり、切断につながる可能性があります。同様に、これらの患者は膝、足首、または足に複数の骨折を負い、シャルコー関節を発症する可能性があります。運動機能の喪失は、背屈、足指の拘縮、骨間筋の機能喪失を引き起こし、ハンマートゥと呼ばれる指の収縮を引き起こします。これらの拘縮は足だけでなく手にも発生し、筋肉が失われると手はやせ細り、骸骨のように見えます。筋肉機能の喪失は進行性です。

自律神経障害

自律神経系は、心臓、肺、血管、骨、脂肪組織、汗腺、胃腸系、泌尿生殖器系に栄養を供給する神経で構成されています。自律神経障害は、これらの臓器系のいずれかに影響を与える可能性があります。糖尿病患者で最も一般的に認識されている自律神経機能不全は、起立性低血圧、つまり、血圧の突然の低下によるめまい、および場合によっては失神です。糖尿病性自律神経障害の場合、心臓と動脈が心拍数と血管の緊張を適切に調整して血液を脳に継続的かつ完全に流すことができないことが原因です。この症状は通常、呼吸性洞性不整脈、つまり正常な呼吸による心拍数の通常の変化の喪失を伴います。これらの所見はどちらも自律神経障害を示唆しています。胃腸の症状には、胃不全麻痺、吐き気、膨満感、下痢などがあります。多くの糖尿病患者は糖尿病のために経口薬を服用しているため、胃内容排出の遅れによりこれらの薬の吸収が著しく損なわれます。経口糖尿病薬を食前に服用し、血糖値が正常または低血糖になる数時間後、場合によっては数日後まで吸収されない場合、低血糖を引き起こす可能性があります。小腸の動きが鈍いと細菌の異常増殖を引き起こす可能性があり、高血糖の存在によりさらに悪化します。これは膨満感、ガス、下痢を引き起こします。排尿症状には、頻尿、尿意切迫感、失禁、尿閉などがあります。ここでも、尿閉による尿路感染症がよく見られます。尿閉は膀胱憩室、結石、逆流性腎症を引き起こす可能性があります。

脳神経障害

脳神経が影響を受ける場合、動眼神経 (脳神経 #3) の神経障害が最も一般的です。動眼神経は、外側直筋と上斜筋を除く、目を動かすすべての筋肉を制御します。また、瞳孔を収縮させ、まぶたを開ける働きもあります。糖尿病性第 3 神経麻痺の発症は通常突然、前頭部または眼窩周囲の痛みで始まり、次に複視になります。第 3 神経の支配を受ける眼球運動筋はすべて影響を受ける可能性がありますが、瞳孔の大きさを制御する眼球運動筋は通常、早期に良好に保存されます。これは、瞳孔サイズに影響を与えるCNIII内の副交感神経線維が神経の周囲（断面図）に見られ、虚血性損傷の影響を受けにくいためです（血管供給に近いため）。目の外側直筋を支配する（目を横に動かす）6番目の神経である外転神経も一般的に影響を受けますが、4番目の神経である滑車神経（目を下に動かす上斜筋を支配しています）も影響を受けます。）が異常に関与している。胸部または腰部脊髄神経の単神経障害が発生し、心筋梗塞、胆嚢炎、虫垂炎に似た痛みを伴う症候群を引き起こすことがあります。糖尿病患者は、手根管症候群などの絞扼性神経障害の発生率が高くなります。

診断

脚や足に痛みがある糖尿病患者の最も可能性の高い診断は、糖尿病性末梢神経障害ですが、ビタミン B12 欠乏症や変形性関節症によって引き起こされることもあります。 Journal of the American Medical Association に掲載された「Rational Clinical Inspection Series」の 2010 年の総説では、糖尿病性末梢神経障害の診断における臨床検査の有用性が評価されました。医師は通常、足の外観、潰瘍の存在、および足首の反射を評価しますが、大線維性神経障害における最も有用な身体検査所見は、128 Hz の音叉の振動知覚の異常な低下です（尤度比 (LR) 範囲、16 -35) または 5.07 Semmes-Weinstein モノフィラメントによる圧力感覚 (LR 範囲、11 ～ 16)。振動試験 (LR 範囲、0.33 ～ 0.51) またはモノフィラメント (LR 範囲、0.09 ～ 0.54) の結果が正常であれば、糖尿病における大繊維末梢神経障害の可能性は低くなります。兆候の組み合わせは、これら 2 つの個別の発見よりも優れたものではありません。神経伝導検査は末梢神経機能の低下を示す可能性がありますが、糖尿病性末梢神経障害の重症度と相関することはほとんどなく、この疾患の日常的な検査には適していません。

防止

このセクションを拡張する必要があります。補完することでサポートできます。 （2017年3月）

血糖値を適切にコントロールし、運動することで予防できます。

処理

厳格な血糖コントロールとは別に、治療は痛みやその他の症状を軽減することを目的としています。痛みをコントロールするための薬物療法の選択肢には、抗てんかん薬 (AED)、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤 (SNRI)、三環系抗うつ薬 (TCA)、カプサイシンクリームなどがあります。カプサイシンクリームを使用している人の約 10% が大きな効果を実感しています。系統的レビューでは、「三環系抗うつ薬と従来の抗けいれん薬は、新世代の抗けいれん薬よりも短期的な鎮痛に適している」と結論づけています。以前の研究をさらに分析したところ、カルバマゼピン、ベンラファクシン、デュロキセチン、アミトリプチリンという薬剤がプラセボよりも有効であることが示されましたが、各薬剤間の有効性の比較は不明です。糖尿病性末梢神経障害（DPN）に対して米国食品医薬品局によって承認されている薬剤は、抗うつ薬のデュロキセチン、抗けいれん薬のプレガバリン、および長時間作用型オピオイドのタペンタドールERの3つだけです。全身投薬を試みる前に、局所的な糖尿病性末梢神経障害をリドカインパッチで治療することを推奨する医師もいます。

抗てんかん薬

米国臨床内分泌学会、米国神経学会、欧州神経学会連盟、国立クリニカルエクセレンス研究所などの医療機関の多くのガイドラインでは、有痛性糖尿病性神経障害の第一選択治療としてプレガバリンなどのAEDを推奨しています。プレガバリンは、糖尿病性神経障害性疼痛の緩和においてプラセボよりも効果的であるという低品質の証拠によって裏付けられていますが、その効果は小さいです。研究では、ガバペンチンがプラセボよりも痛みを軽減する効果があるかどうかについて、さまざまな結論に達しています。ゾニサミドまたはカルバマゼピンが糖尿病性神経障害に有効であるかどうかを判断するには、利用可能な証拠が不十分です。オクスカルバゼピンとして知られるカルバマゼピンの最初の代謝物は、痛みに対してわずかながら有益な効果があるようです。 2014年のシステマティックレビューとネットワークメタアナリシスでは、トピラメート、バルプロ酸、ラコサミド、ラモトリジンは糖尿病性末梢神経障害による痛みには効果がないと結論付けられています。 AED の使用に関連する最も一般的な副作用には、眠気、めまい、吐き気などがあります。

セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤

前述したように、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）であるデュロキセチンとベンラファクシンは、いくつかの医療ガイドラインでDPNの第一選択または第二選択の治療法として推奨されています。 2017年の系統的レビューとランダム化比較試験のメタアナリシスでは、デュロキセチンとベンラファクシンがそれぞれ糖尿病性神経因性疼痛の軽減に大きな利点をもたらすという中程度に良好な証拠があると結論付けています。一般的な副作用には、めまい、吐き気、眠気などがあります。

選択的セロトニン再取り込み阻害剤

フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムなどの SSRI は、いくつかの対照研究でプラセボより効果的であることが示されていないため、痛みを伴う糖尿病性神経障害の治療には推奨されません。副作用が重篤になることはほとんどなく、永久的な障害を引き起こすことはありません。これらは鎮静作用や体重増加を引き起こし、糖尿病患者の血糖コントロールを悪化させる可能性があります。それらは、糖尿病性神経障害の一般的な併存症であるうつ病の症状も軽減する用量で使用できます。

三環系抗うつ薬

TCAには、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリンなどがあります。これらは一般に、DPN の第一選択または第二選択の治療とみなされます。 TCA の中で、イミプラミンが最も研究されています。これらの薬は痛みを伴う症状を軽減するのに効果的ですが、用量に依存する多くの副作用に悩まされます。注目すべき副作用は心臓毒性であり、致死的な心臓不整脈を引き起こす可能性があります。その他の一般的な副作用には、口渇、睡眠困難、鎮静などがあります。神経障害に使用される低用量では毒性はまれですが、症状により高用量が必要な場合は合併症がより一般的になります。 TCA の中で、この病気ではアミトリプチリンが最も一般的ですが、デシプラミンとノルトリプチリンは副作用が少ないです。

オピオイド

オキシコドンなどの典型的なオピオイド薬は、プラセボより効果があるとは思えません。対照的に、証拠の質は低いが、SNRI特性も持つ非定型オピオイド（トラマドールやタペンタドールなど）の使用による中程度の利益が裏付けられている。オピオイド薬は、DPN の第 2 選択または第 3 選択の治療法として推奨されます。

現在のエージェント

0.075%の濃度で皮膚に塗布されたカプサイシンが、糖尿病性神経障害に伴う痛みの治療においてプラセボよりも効果的であることは示されていません。より濃縮された形態のカプサイシン、クロニジン、またはリドカインを皮膚に適用することについて結論を引き出すのに十分な証拠はありません。

他の

質の低い証拠は、ボツリヌス毒素注射の中程度から大規模な有益な効果を裏付けています。デキストロメトルファンは、糖尿病性神経因性疼痛の治療には効果的ではないようです。カンナビノイドであるナビロンとナビキシモールの利点について確固たる結論を引き出すのに十分な証拠はありません。糖尿病性神経障害に対するエリスロポエチンの有益な効果を示唆する in vitro 研究がいくつかあります。しかし、軽度から中等度の糖尿病患者を対象とした神経伝導研究では、エリスロポエチンを単独で使用しても、ガバペンチンと併用しても、糖尿病性神経障害の進行に対して有益な効果がないことが示されました。

医療機器

単色赤外線光エネルギー治療 (MIRE) は、糖尿病性神経障害に伴う痛みを軽減し、多くの場合解消するのに効果的な治療法であることが示されています。研究された890 nmの波長は皮下組織を透過することができ、そこでシトクロムCと呼ばれる細胞の特殊な部分に作用します。赤外光のエネルギーにより、シトクロムCは細胞内に一酸化窒素を放出します。次に、一酸化窒素は血管拡張を促進し、血流を増加させ、損傷した神経細胞に栄養を与えるのに役立ちます。栄養豊富な血液が患部（通常は足、下肢、手）に到達すると、神経組織の再生が促進され、炎症が軽減され、その結果、その領域の痛みが軽減および/または解消されます。

理学療法

理学療法は、鎮痛薬療法への依存を減らすのに役立ちます。特定の理学療法技術は、足や脚の深い痛み、四肢のうずきや灼熱感、筋肉のけいれん、筋力低下、性機能障害、糖尿病性足など、糖尿病性神経障害によって引き起こされる症状を軽減するのに役立ちます。経皮的電気神経刺激 (TENS) と干渉電流 (IFC) は、痛みのない電流と低周波電気刺激の生理学的効果を利用して、こわばりを和らげ、可動性を改善し、神経障害性疼痛を緩和し、浮腫を軽減し、抵抗性の足部潰瘍を治癒します。歩行訓練、姿勢教育、およびこれらの患者に負荷を軽減する基本原則を教えることは、足潰瘍などの足の合併症を予防および/または安定させるのに役立ちます。負荷を軽減する技術には、移動補助具 (松葉杖など) や足の副木の使用が含まれる場合があります。歩行の再訓練は、糖尿病性神経障害により手足を失い、現在義足を装着している人にとっても有益です。運動プログラムと徒手療法は、筋肉の拘縮、けいれん、萎縮の予防に役立ちます。これらのプログラムには、人の筋肉の長さと可動範囲を維持するための一般的な筋肉のストレッチが含まれる場合があります。一般的な筋肉強化運動は、筋力を維持し、筋肉の損失を軽減するのに役立ちます。水泳やエアロバイクの使用などの有酸素運動は末梢神経障害に役立つ可能性がありますが、足に過度の圧力がかかる活動（長距離の歩行、ランニングなど）は禁忌となる場合があります。熱、治療用超音波、ホットワックスも糖尿病性神経障害の治療に役立ちます。骨盤底筋のエクササイズは、神経障害によって引き起こされる性機能障害を改善することができます。

厳格な血糖コントロール

感覚運動性多発ニューロパチーの初期症状の治療には、血糖コントロールの改善が含まれます。血糖を厳密に制御すると、糖尿病性神経障害の変化を逆転させることができますが、これは神経障害と糖尿病が最近発症した場合に限ります。逆に、コントロールされていない糖尿病患者の神経障害の痛みを伴う症状は、病気が進行してしびれが生じるにつれて減少する傾向があります。

予報

糖尿病性神経障害のメカニズムはほとんど理解されていません。現在、治療により痛みが軽減され、一部の関連症状も制御できますが、その過程は一般に進行性です。合併症として、感覚の喪失による足の損傷のリスクが増加します（糖尿病性足を参照）。小さな感染症は潰瘍に進行する可能性があり、切断が必要になる場合もあります。

疫学

2010 年には世界中で約 1 億 3,200 万人 (人口の 1.9%) が糖尿病性神経障害に罹患しました。糖尿病は先進国における神経障害の主な既知の原因であり、神経障害は糖尿病における最も一般的な合併症であり、罹患率と死亡率の原因となっています。糖尿病患者の 25% が神経障害に罹患していると推定されています。糖尿病性神経障害は、非外傷性切断の 50 ～ 75% に関与しています。糖尿病性神経障害の主な危険因子は高血糖です。 DCCT研究（糖尿病制御および合併症試験、1995年）では、神経障害の年間発生率は2%でしたが、1型糖尿病患者の集中治療により0.56%に低下しました。神経障害の進行は、1 型糖尿病患者と 2 型糖尿病患者の両方の血糖コントロールの程度に依存します。糖尿病の罹患期間、年齢、喫煙、高血圧、身長、高脂血症も糖尿病性神経障害の危険因子です。

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