兆候と症状
アミロイドーシスの症状は多岐にわたり、アミロイドの蓄積場所によって異なります。腎臓と心臓は最も影響を受けやすい臓器です。腎臓内のアミロイド沈着は、タンパク質をろ過して保持する腎臓の能力の低下に起因するネフローゼ症候群を引き起こす可能性があります。ネフローゼ症候群は、腎臓損傷の 2 つの生化学マーカーであるクレアチニンおよび血中尿素濃度の上昇の有無にかかわらず発生します。 AA アミロイドーシスは 91 ～ 96% の人の腎臓に影響を及ぼし、症状は尿タンパクからネフローゼ症候群、さらには腎不全に至るまで多岐にわたります。心臓内のアミロイド沈着は、拡張期心不全と収縮期心不全の両方を引き起こす可能性があります。房室ブロックや洞房結節の機能不全など、低電圧および伝導異常を示す ECG 変化が存在する場合があります。心エコー検査では、心臓は正常からわずかに低下した収縮機能を伴う制限的な充填パターンを示します。 AA アミロイドーシスは通常、心臓を保護します。アミロイドーシス患者には中枢神経系の関与はありませんが、感覚神経障害や自律神経障害を発症する可能性があります。感覚性ニューロパシーは対称的なパターンで発症し、遠位から近位に進行します。自律神経障害は、起立性低血圧として現れることもありますが、便秘、吐き気、早期満腹感などの非特異的な胃腸症状を伴って徐々に現れることもあります。肝臓でのアミロイドの蓄積は、約 3 分の 1 の人に起こる肝臓損傷の 2 つのバイオマーカーである血清アミノトランスフェラーゼとアルカリホスファターゼの増加につながる可能性があります。肝臓肥大が一般的です。対照的に、脾臓の肥大はまれで、5% の人に発生します。血液塗抹標本上にハウエル・ジョリー小体が存在する原因となる脾臓の機能不全は、アミロイドーシス患者の 24% に発生します。吸収不良は、AL アミロイドーシスの 8.5%、AA アミロイドーシスの 2.4% で観察されます。観察された吸収不良について提案されているメカニズムの1つは、腸絨毛（摂食に利用できる腸の表面積を増やす指のような突起）の先端にあるアミロイド沈着物が絨毛の機能を損ない始め、串のような外観を生み出すというものです。まれな発症として、「アライグマの目」と呼ばれる目の周りにあざができて出血する傾向があります。これは、血管内のアミロイドの沈着と、アミロイドと結合すると機能を失う2つの凝固タンパク質であるトロンビンと第X因子の活性低下によって引き起こされます。組織内のアミロイド沈着は、構造の拡大を引き起こす可能性があります。 AL アミロイドーシス患者の 20% は舌が肥大しており、閉塞性睡眠時無呼吸、嚥下困難、味覚の変化を引き起こす可能性があります。舌の肥大は、ATTR または AA アミロイドーシスでは発生しません。肩の肥大、「肩パッドサイン」は、滑膜腔内のアミロイド沈着によって生じます。喉にアミロイドが沈着すると、声がれの原因となることがあります。 Aβ2MG アミロイドーシス (血液透析関連アミロイドーシス) は滑膜組織に沈着する傾向があり、慢性滑膜炎を引き起こし、再発性手根管症候群につながる可能性があります。甲状腺と副腎の両方に浸潤する可能性があります。アミロイドーシス患者の 10 ～ 20% が甲状腺機能低下症であると推定されています。副腎浸潤は、起立性低血圧や血中ナトリウム濃度低下の症状が自律神経障害や心不全に起因する可能性があるため、評価がより困難である可能性があります。 「 糖尿病患者の膵臓ではアミロイド沈着が起こりますが、これが機能的に重要であるかどうかは不明です。膵臓におけるアミロイドの主成分は、島アミロイドポリペプチドまたは「アミリン」として知られる37アミノ酸残基を持つペプチドです。インスリンとともにB細胞の分泌顆粒に蓄えられ、インスリンとともに排泄されます。 (ラングとデールの薬理学、2015)。まれに、アミロイドの集合体がアミロイドーマとして分類されるほど大きくなることがあります。アミロイドーマとは、集団効果を引き起こす可能性のある肉眼で見えるアミロイドの塊です。
病因
体内の細胞は 2 つの異なる方法でタンパク質を生成します。一部のタンパク質は、単一のアミノ酸またはアミノ酸配列で構成されています。また、タンパク質の断片が作られ、それらの断片が集まって結合してタンパク質全体を形成する場合もあります。しかし、そのようなタンパク質は、元のタンパク質の断片に分解されることがあります。この「フリップフロッピング」のプロセスは、特定の種類のタンパク質、特にアミロイドーシスを引き起こすタンパク質によく見られます。フラグメント、つまり実際のタンパク質は、合成中に誤って折りたたまれて、機能の低下したタンパク質が生成される危険性があります。これは、プロテアーゼと呼ばれる細胞酵素または分子内消化によるタンパク質の直接的な分解であるタンパク質分解を引き起こします。プロテアーゼがやって来て、ミスフォールドされた断片やタンパク質を消化します。問題は、タンパク質がタンパク質分解中に溶解しない場合に発生します。これは、誤って折りたたまれたタンパク質が、通常のタンパク質分解中に溶解しないほど強固になる場合があるためです。フラグメントが溶解しない場合、それらはタンパク質分解から吐き出され、凝集してオリゴマーを形成します。凝集する理由は、タンパク質分解時に溶解しないタンパク質の部分が疎水性のβシートであるためです。通常、それらはタンパク質の中央に隔離されていますが、タンパク質のよりよく溶解する部分は外側近くにあります。水にさらされると、これらの疎水性部分は他の疎水性部分と凝集する傾向があります。このフラグメントのもつれは、GAG (グリコサミノグリカン) と SAP (血清アミロイド P) によって安定化されます。SAP (血清アミロイド P) は、アミロイド凝集体に含まれる成分で、アミロイド凝集体を安定化し、タンパク質分解による切断を防ぐと考えられています。タンパク質断片の安定化された球体はオリゴマーと呼ばれます。オリゴマーは互いに凝集してさらに安定化し、アミロイド原線維を形成します。オリゴマーとアミロイド原線維はどちらも細胞に対して有毒であり、適切な臓器機能を妨害する可能性があります。
診断
| この記事は技術的すぎて、ほとんどの読者には理解できないかもしれません。技術的な詳細を削除せずに、専門家以外の人にも理解できるように改善してください。 (2017 年 9 月) (このテンプレート メッセージを削除する方法とタイミングについて説明します) |
アミロイドーシスの診断には組織生検が必要です。生検では、特徴的なアミロイド沈着の証拠がないか検査されます。生地にはさまざまな汚れ加工が施されています。アミロイドーシスの診断に最も有用な染色はコンゴレッドであり、これを偏光と組み合わせると、顕微鏡下でアミロイドタンパク質がアップルグリーンに見えます。チオフラビン T 染色も使用できます。組織は、関係するあらゆる臓器から採取することができますが、全身性疾患の場合、生検の最初の部位は腹部の皮下脂肪です。これは、直腸、唾液腺、または内臓の生検よりも採取が容易であるため、「脂肪体生検」と呼ばれます。 。腹部脂肪生検は完全に感度が高いわけではなく、診断を下すために関与する臓器 (腎臓など) の生検が必要になる場合があります。たとえば、AL アミロイドーシスの場合、コンゴレッド染色を使用した脂肪体生検で陽性反応が出たのはわずか 85% です。比較すると、直腸生検の感度は 74 ～ 94% です。アミロイドタンパク質の種類はいくつかの方法で決定できます。血流中の異常なタンパク質を検出することによって（タンパク質電気泳動または軽鎖測定によって）、組織内に見られるアミロイドに特定の抗体を結合させることによって（免疫組織化学）、またはタンパク質を抽出して個々のアミノ酸を特定することによっても可能です。免疫組織化学は、ほとんどの場合、AA アミロイドーシスを特定できますが、AL アミロイドーシスの多くの症例を見逃す可能性があります。質量分析を備えたレーザー顕微解剖は、さまざまな形態のアミロイドーシスを識別するための最も信頼できる方法です。 AL はアミロイドーシスの最も一般的な形態であり、診断は多くの場合、形質細胞異常、異常な免疫グロブリンまたは免疫グロブリンの一部を産生する記憶 B 細胞の検索から始まります。尿または血清の免疫固定電気泳動は、AL アミロイドーシス患者の 90% で陽性です。免疫固定電気泳動は通常の電気泳動よりも感度が高くなりますが、施設によっては利用できない場合があります。あるいは、AL アミロイドーシスの臨床的疑いが高いが電気泳動が陰性である人々の優性形質細胞を探すために、骨髄生検の免疫組織化学的染色を実行することもできます。 ATTR または家族性トランスサイレチン関連アミロイドーシスは、特発性神経障害または心不全の家族歴があり、形質細胞異常の証拠がない人で疑われます。 ATTR は、トランスサイレチンの変異型を分離する等電点電気泳動によって同定できます。この結果は、アミロイドーシスの素因となるトランスサイレチンの特定の既知の変異を探す遺伝子検査によって確認できます。 AAは、長期にわたる感染症や炎症性疾患を患っている人の臨床的根拠に基づいて疑われます。 AAは免疫組織化学的染色によって同定できます。
分類
歴史的な分類システムは臨床的要因に基づいていました。 1970年代初頭までは、単一のアミロイド物質という考えが普及していました。アミロイド沈着の臓器分布と臨床所見に基づいて、さまざまな記述的分類システムが提案されています。ほとんどの分類システムには、関連する臨床症状が確認されない原発性（特発性）アミロイドーシスと二次性アミロイドーシス（慢性炎症性疾患に続発）が含まれていました。いくつかの分類システムには、骨髄腫関連アミロイドーシス、家族性アミロイドーシス、および局所性アミロイドーシスが含まれていました。現代のアミロイドーシス分類は、1960 年代後半にアミロイド原線維を可溶化する方法の開発とともに始まりました。これらの方法により、科学者はアミロイドの化学的性質を研究することができました。原発性アミロイドーシス、続発性アミロイドーシス、その他の原因に基づいていない説明用語（老人性アミロイドーシスなど）は、有益な情報をほとんど提供しないため、現在は推奨されていません。アミロイドーシスの現代の分類では、ほとんどのプラークの原因となるタンパク質の略語を使用する傾向があり、その前に文字 A が付けられます。例えば、トランスサイレチンによるアミロイドーシスは「ATTR」と呼ばれます。沈着パターンは人によって異なりますが、ほとんどの場合、単一のアミロイド生成タンパク質のみで構成されます。沈着は全身的（多くの異なる器官系に影響を与える）または器官特異的である可能性があります。アミロイドーシスの多くは、前駆体タンパク質の変異により遺伝します。他の形態は、過剰または異常なタンパク質産生を引き起こすさまざまな病気に起因します。たとえば、次のとおりです。 B. 免疫グロブリン軽鎖の過剰産生（AL アミロイドーシスと呼ばれる）、または慢性炎症における急性期タンパク質の継続的な過剰産生（AA アミロイドーシスを引き起こす可能性がある）。現在までに、約60種類のアミロイドタンパク質が同定されている。これらのうち、少なくとも 36 件はヒトの病気に関連しています。アミロイドの名前は通常、文字「A」で始まります。ここでは、より一般的なアミロイドの種類について簡単に説明します。
| キャンセル | アミロイドの種類・遺伝子 | 説明 | オミム |
|---|---|---|---|
| アル | 軽アミロイド鎖 | AL アミロイドーシス/ 多発性骨髄腫。形質細胞から得られた免疫グロブリン軽鎖 (λ、κ) が含まれています。 | 254500 |
| AA | SAA | 血清アミロイド A タンパク質 (SAA) は、炎症時に生成される急性期反応物です。 | |
| Aβ | βアミロイド/APP | アルツハイマー病の脳病変で見られます。 | 605714 |
| ALECT2 | レクト2 | LECT2 アミロイドーシスでは、LECT2 タンパク質が腎臓やその他のさまざまな組織に沈着しますが、兆候や症状が現れるのは腎臓だけです。これらは腎不全の典型的な症状です。 | |
| 属性 | トランスサイレチン | トランスサイレチンは主に肝臓で生成されるタンパク質で、チロキシンとレチノール結合タンパク質を輸送します。遺伝性家族性アミロイドポリニューロパチーに沈着する正常血清タンパク質の変異型。 TTR は、老人性全身性アミロイドーシスとしても知られる野生型トランスサイレチン アミロイドーシスでも心臓に沈着します。軟髄膜アミロイドーシスにも見られます。 | 105210 |
| Aβ2M | β2ミクログロブリン | Aβ と混同しないように、β2m は正常な血清タンパク質であり、主要組織適合性複合体 (MHC) クラス 1 分子の一部です。血液透析に関連するアミロイドーシス | |
| AIAPP | アミリン | 2 型糖尿病患者の膵臓から検出されます。 | |
| APrP | プリオンタンパク質 | プリオン病では、誤って折りたたまれたプリオンタンパク質が組織に沈着し、アミロイドタンパク質に似ています。例としては、クロイツフェルト・ヤコブ病(人間)、BSE または「狂牛病」 (牛)、 スクレイピー(羊とヤギ) などがあります。最近報告された家族性プリオン病は末梢アミロイドーシスを呈し、自律神経障害と下痢を引き起こします。 | 123400 |
| AGel | GSN | フィンランド型アミロイドーシス | 105120 |
| ACys | CST3 | 脳アミロイド血管症、アイスランド型 | 105150 |
| AApoA1 | アポア1 | 家族性内臓アミロイドーシス | 105200 |
| 心房細動 | FGA | 家族性内臓アミロイドーシス | 105200 |
| ALys | LYZ | 家族性内臓アミロイドーシス | 105200 |
| ? | OSMR | 原発性皮膚アミロイドーシス | 105250 |
| アブリ アダン |
ITM2B | 脳アミロイド血管症、英国型デンマーク人 | 176500 117300 |
| アプロ | プロラクチン | プロラクチノーマ | |
| エーカー | ケラトエピセリン | 家族性角膜アミロイドーシス | |
| AANF | 心房性ナトリウム利尿因子 | 心臓の心房の老人性アミロイド | |
| ACal | カルシトニン | 甲状腺髄様癌 |
2010 年の時点で、27 種類のヒトおよび 9 種類の動物原線維タンパク質と 8 種類の封入体が分類されています。
代替
古い臨床分類法では、アミロイドーシスを全身性または局所性と呼んでいます。
- 全身性アミロイドーシスは、複数の体の器官または系に影響を与えます。例としては、AL、AA、Aβ2m などがあります。
- 局所性アミロイドーシスは、1 つの体の器官または組織タイプにのみ影響します。例には、Aβ、IAPP、心房性ナトリウム利尿因子（孤立性心房アミロイドーシスにおける）およびカルシトニン（甲状腺髄様癌における）が含まれます。
もう 1 つの分類は、一次または二次です。
- 原発性アミロイドーシスは、多発性骨髄腫やその他の免疫細胞異常など、免疫細胞機能が損なわれた疾患から発生します。
- 続発性（反応性）アミロイドーシスは、別の慢性炎症性疾患または組織破壊性疾患の合併症として発生します。例には、反応性全身性アミロイドーシスおよび続発性皮膚アミロイドーシスが含まれます。
さらに、それが沈着する組織に応じて、間葉系（中胚葉由来の器官）または実質（外胚葉または内胚葉由来の器官）に分けられます。
処理
治療は、存在するアミロイドーシスの種類によって異なります。化学療法薬である高用量のメルファランによる治療とその後の幹細胞移植は初期の研究で有望であることが示されており、ステージIおよびIIのALアミロイドーシスに対して推奨されています。しかし、幹細胞移植を受ける資格がある人はわずか 20 ～ 25% です。メルファランとデキサメタゾンを併用した化学療法とステロイドが、移植候補者ではない AL 患者の主な治療法です。 AAでは、基礎疾患が治療されれば症状が改善する可能性があります。エプロディセートは、アミロイド原線維の重合を阻害することで腎臓の損傷を遅らせることが示されています。 ATTR では、変異したトランスサイレチンが肝臓で生成され、アミロイドが形成されるため、肝臓移植が治癒療法となります。アミロイドーシスに罹患している人々は、アミロイドーシス財団、アミロイドーシス サポート グループ社、アミロイドーシス オーストラリア社などのいくつかの組織によってサポートされています。
予報
予後はアミロイドーシスの種類によって異なります。未治療の AL アミロイドーシスの予後は不良で、生存期間中央値は 1 ～ 2 年です。より具体的には、AL アミロイドーシスは、トロポニンや BNP などの心臓バイオマーカーに基づいて、ステージ I、II、または III に分類できます。生存期間はステージが上がるにつれて減少し、ステージ I、II、III では推定生存期間はそれぞれ 26、11、および 3.5 か月です。 AA アミロイドーシスのある人の結果は基礎疾患に依存し、血清中のアミロイド A タンパク質の濃度と相関します。 ATTR 患者の予後はより良好で、10 年以上生存することができます。老人性全身性アミロイドーシスは、解剖された110歳以上の人の70％の主な死因であることが判明した。
疫学
アミロイドーシスの最も一般的な 3 つの形態は、AL、AA、および ATTR アミロイドーシスです。診断時の年齢の中央値は64歳です。西半球では、AL が最も一般的な形態であり、症例の 90% を占めます。米国では、年間 1,275 ～ 3,200 人の新たな AL アミロイドーシス症例が推定されています。 AAアミロイドーシスは発展途上国で最も一般的な病態であり、 結核、骨髄炎、気管支拡張症などの長期にわたる感染症を合併する可能性があります。西洋では、AA は自己免疫炎症状態に起因する可能性が高くなります。西洋におけるAAアミロイドーシスの最も一般的な原因は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、家族性地中海熱です。長期（14～15年）の血液透析を受けている人は、通常は腎臓によって濾過されるHLA-1複合体の軽鎖の蓄積によりアミロイドーシスを発症する可能性があります。老人性アミロイドーシスは、主に心臓における正常なトランスサイレチンの沈着に起因し、80 歳以上の人の 10 ～ 36% に発生します。
- Sipe JD、Benson MD、Buxbaum JN 他(2010 年 9 月)。 「アミロイド線維タンパク質の命名法: 国際アミロイドーシス学会の命名法委員会からの 2010 年の勧告」。アミロイド。 17 (3–4): 101–104。土井：10.3109/13506129.2010.526812。 PMID 21039326。
- ハッサン W、アルセルガーニ H、ムラッド W、タッバー R (2005)。 「アミロイド性心疾患。病態生理学、診断、管理における新たなフロンティアと洞察」。テキサス心臓研究所ジャーナル。 32 (2): 178–184。 PMC 1163465。 PMID 16107109。
- デンバー LM (2006 年 12 月)。 「アミロイドーシスに伴う腎臓病」。米国腎臓学会の雑誌。 17 (12): 3458–3471。土井:10.1681/ASN.2006050460。 PMID 17093068。2011 年 12 月 5 日のオリジナルからアーカイブ。
- ローゼンツヴァイク、マイケル。ヘザー・ランダウ (2011)。 「軽鎖（AL）アミロイドーシス：診断と管理の最新情報」。血液腫瘍学ジャーナル。 4 (1): 47. 土井:10.1186/1756-8722-4-47。
- 「アミロイドーシス – NORD (国立希少疾患機構)」。 NORD (国立希少疾患機構) 。 2016年3月16日のオリジナルからアーカイブ。 2016 年 3 月 15 日に取得。
- 「原発性皮膚アミロイドーシス – 疾患 – 組織 – 遺伝的・希少疾患情報センター (GARD) – NCATS プログラム」。 rarediseases.info.nih.gov 。 2016年3月15日のオリジナルからアーカイブ。 2016 年 3 月 15 日に取得。
- Slowik V、Apte U (2017)。 「白血球細胞由来ケモタキシン-2: 病態生理学における役割と臨床医学における将来」。臨床およびトランスレーショナルサイエンス。 10 (4): 249–259。土井:10.1111/cts.12469。 PMC 5504477。 PMID 28466965。
- ミード、サイモン。ガンジー、ソニア。他。 （2013年）。 「下痢と自律神経障害を伴う新しいプリオン病」。ニューイングランド医学ジャーナル。 369 (20): 1904 ～ 1914 年。土井：10.1056/NEJMoa1214747。 ISSN 0028-4793。 PMC 3863770。