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アルポート症候群

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兆候と症状

これらの説明は、通常、成人初期または小児期後期に重篤な病気を引き起こす「古典的な」アルポート症候群に言及しています。通常、より軽度の突然変異または「保因者」状態を持つ一部の個人は、後で病気を発症するか、古典的な病気の特徴の一部のみを示します。

血尿とタンパク尿

血尿は幼児期からのアルポート症候群の一般的な特徴であり、尿計棒で明らかです。幼児では目に見える（肉眼で見える） 血尿が発生することがあります。病気が進行すると、尿中にタンパク質が出現します。これは現在、ACE阻害剤による治療の適応と考えられています。

難聴

アルポート症候群も難聴を引き起こす可能性がありますが、影響を受けない患者もいます。アルポート症候群患者の聴力は出生時には正常です。罹患患者の難聴は進行的に進行し、通常は腎機能は正常ですが、著しいタンパク尿が見られる段階で進行します。ただし、腎機能が失われるまで難聴に気づかない患者もいます。初期の変化は、高周波音を聞く能力の低下、「高周波難聴」を特徴とします。これはさらに強くなり、低い周波数にも影響を与えます。アルポート症候群の難聴は通常、完全ではありません。補聴器を使用すると、ほとんどの場合、良好なコミュニケーションが可能になります。

アルポート症候群

平滑筋腫症

食道および気管気管支樹のびまん性平滑筋腫症は、アルポート症候群の一部の家系で確認されています。症状は通常、小児期後期に現れ、 嚥下障害、食後嘔吐、胸骨下または上腹部の痛み、再発性気管支炎、 息切れ、 咳、喘鳴などがあります。平滑筋腫症は、コンピューター断層撮影 (CT) または磁気共鳴画像法 (MRI) によって確認されます。

目の変化

水晶体、 円錐角膜、白内障、黄斑および中周縁の網膜斑点など、さまざまな眼の異常がよく見られます。これらが視力を脅かすことはほとんどありません。白内障と同様に、水晶体（円錐形のレンズ）もレンズを交換することで治療できます。軽度の円錐角膜はハードコンタクトレンズまたはピギーバックコンタクトレンズで治療できます。重篤な場合には角膜移植が必要になる場合があります。

その他の逸脱

大動脈解離が早期発症患者で報告されることは非常にまれです。平滑筋腫は、食道および女性生殖管に影響を与える平滑筋腫瘍であり、隣接する遺伝子COL4A5およびCOL4A6が影響を受ける稀な重複症候群で発生することがあります。

アルポート症候群

病態生理学

遺伝学

アルポート症候群は、基底膜コラーゲン生合成 (IV 型) に関与する 6 つのヒト遺伝子のうちの 3 つであるCOL4A3 、 COL4A4およびCOL4A5の変異によって引き起こされます。これらの遺伝子のいずれかに変異があると、腎臓、内耳、目の基底膜の重要な構造要素である糸球体に位置する特殊なIV型コラーゲン「345」ネットワークの正しい生成や組み立てが妨げられます。肺胞など他の場所でも見られます。基底膜は、多くの組織で細胞を分離し、支持する薄いシート状の構造です。 IV 型コラーゲン「112」型は、脊椎動物と無脊椎動物の両方に存在し、ほとんどのヒト基底膜の主要アイソフォームです。突然変異により糸球体における 345 型 IV コラーゲン ネットワークの形成が妨げられると、112 ネットワークは胎児の発育中に形成されますが、通常は 345 に置き換えられ、成人になっても存続します。

継承パターン

アルポート症候群は、どの特定の変異が存在するかに応じて、異なる遺伝パターンを示す可能性があります。

  • アルポート症候群のほとんどの人 (約 85%) では、この病気はCOL4A5 遺伝子の変異により X 連鎖的に遺伝します。病気に関与する遺伝子が X 染色体上にある場合、その病気は X 連鎖として遺伝します。 X 染色体を 1 本しか持たない男性では、 COL4A5 遺伝子の 1 コピーの変化だけで重度のアルポート症候群を引き起こすのに十分であり、このことが、罹患した男性のほとんどが最終的に腎不全を発症する理由を説明しています。 2 本の X 染色体を持つ女性では、 COL4A5 遺伝子の 1 コピーの変異により通常血尿が引き起こされますが、影響を受けた女性のほとんどは腎不全を発症しません。
  • アルポート症候群は、第 2 染色体に位置するCOL4A3またはCOL4A4 遺伝子の両方のコピーが変異している場合、常染色体劣性パターンで遺伝する可能性もあります。ほとんどの場合、常染色体劣性遺伝疾患を持つ子供の親は罹患していませんが、変化した遺伝子のコピーを持っています。
  • 常染色体優性遺伝型に関するこれまでの記述は、現在ではほとんどが他の疾患として分類されています。特に、巨大血小板およびMYH9変異に関連する疾患は、Alport 変異体とはみなされなくなりました。しかし、 COL4A3およびCOL4A4の変異に関連した疾患の常染色体優性伝達が存在することは明らかです。

臨床上の利点の遺伝子マップ: アルポート症候群。

診断

診断は通常、臨床、家族、生検の基準を組み合わせて行われます。

腎臓または皮膚の生検

効果を得るには、病気が進行しすぎる前に腎生検を行う必要があります。従来の（光学）顕微鏡検査での変化は特徴的なものではなく、他の診断、特に限局性分節性糸球体硬化症（FSGS）の可能性が高まる可能性があります。電子顕微鏡では、糸球体基底膜 (GBM) の薄化から、薄化領域と厚化領域の発達を経て、明らかな分裂を伴う複雑な外観 (しばしば「かご編み」の外観と表現される) に至る、特徴的な一連の変化が示されています。このスペクトルの初期または非常に局所的な変化は診断的ではありませんが、後の変化は診断的であるとみなされます。 GBM の COL3-4-5 タンパク質を同定するための免疫組織化学または免疫蛍光研究が役立つ場合があります。ただし、これらの研究は、アルポート症候群の一部の患者、特に軽度の変異型では正常である可能性があります。皮膚には、「556」ネットワーク内に IV 型コラーゲンが含まれています。 COL4A5 遺伝子産物の欠如を検出するために皮膚生検が使用されていますが、これらの技術は単純ではなく、重度のCOL4A5 変異を持つ患者にのみ適用され、広く利用できるわけではありません。腎生検が不可能な場合には、遺伝子検査がより良い代替手段となりました。

家族歴

末期腎疾患と聴覚障害の家族歴はアルポート症候群を示唆していますが、他の病状もこの異常の組み合わせを引き起こす可能性があります。ほとんどは臨床的特徴によって区別できます。血尿が血縁者に発見されたことは示唆的です。 X 連鎖遺伝が最も一般的なパターンですが、遺伝子検査では、非典型的な症状が現在考えられているよりも一般的である可能性があることが示されています。

アルポート症候群

遺伝子検査

臨床的特徴が診断を確定するには不十分な場合、遺伝子検査は診断を確定する上でますます重要な役割を果たします。

その他の検査

スクリーニングには眼科検査を使用することが提案されています。

処理

腎臓病と腎不全

あらゆる原因による慢性腎臓病（CKD）への介入に加え、ACE阻害剤がアルポート症候群における腎機能の悪化を遅らせ、それによって透析や移植の必要性を遅らせる可能性があるという証拠があります。タンパク尿の発症は治療開始の目安として推奨されています。腎不全が発症すると、患者は通常、透析または腎移植によって良好に経過します。まれに、移植によってドナーの腎臓での IV 型コラーゲンに対する抗体の形成が引き起こされ、グッドパスチャー症候群（「アルポート移植後抗 GBM 病」）に続発する進行性の移植片不全が引き起こされることがあります。遺伝子治療については何度も議論されてきましたが、通常、糸球体基底膜でIV型コラーゲンを生成する糸球体の有足細胞に遺伝子治療を届けることは困難です。

難聴

ACE阻害剤や他の治療法が難聴に影響するかどうかは不明です。古典的アルポート症候群の人の場合、10代または若年成人期に補聴器が必要になることがよくあります。

予報

アルポート症候群患者の平均余命に関する研究はまれですが、腎臓移植を受けたヨーロッパ全土の男性患者 456 人を対象とした 2012 年の研究では、彼らの余命は対応する対照と比較してわずかに延長されたことがわかりました (対照は「ランダムに選択されました)」同じ年齢、年、モダリティのカテゴリー」）。

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  • アルポート症候群~eMedicineでの治療
  • アルポート症候群~eMedicineの臨床