オンコセルカ症

兆候と症状

成虫は皮下の結節の中に留まり、宿主の免疫系へのアクセスを制限します。一方、ミクロフィラリアは、特に死後に激しい炎症反応を引き起こす可能性があります。ボルバキア種は、成体O. volvulusおよびミクロフィラリアの内部共生生物であることが示されており、ほとんどのO. volvulus罹患の背後にある原動力であると考えられています。最近、死にかけたミクロフィラリアがボルバキア表面タンパク質を放出し、これがTLR2とTLR4を活性化し、自然免疫反応を引き起こし、 炎症と関連する罹患率を引き起こすことが発見されました。病気の重症度は、感染したミクロフィラリアの数と、その結果生じる炎症反応の強さに直接比例します。皮膚の症状は通常、重度のかゆみ、腫れ、炎症を伴います。皮膚の関与の程度を分類するスコアリング システムが開発されました。

• 急性丘疹性皮膚炎 – 点在するかゆみを伴う丘疹
• 慢性丘疹性オンコ皮膚炎 – 色素沈着過剰を引き起こす大きな丘疹
• 苔癬化爪皮膚炎 – 浮腫、 リンパ節腫脹、そう痒症、および頻繁な二次細菌感染を伴う、色素沈着過剰の丘疹およびプラーク
• 皮膚の萎縮 – 弾力性の喪失、ティッシュペーパーに似た皮膚、「トカゲの皮膚」のような外観
• 色素脱失– 「ヒョウの皮」のような外観、通常は前下肢に発生します
• 緑内障の影響 – 目が適切に機能しなくなり、影が見えたり、何も見えなくなったりします。

眼病変は、 オンコセルカ症、河川盲目症に関連する一般名であり、結膜や角膜からブドウ膜、網膜や視神経を含む後眼部に至るまで、眼のあらゆる部分が病変する可能性があります。ミクロフィラリアは角膜の表面に移動します。感染部位では点状角膜炎が発生します。炎症が治まると治まります。ただし、感染が慢性化すると硬化性角膜炎が発生し、患部が不透明になることがあります。時間が経つと角膜全体が不透明になり、失明につながる可能性があります。いくつかの証拠は、角膜への影響が線虫の中に存在する細菌に対する免疫反応によって引き起こされることを示唆しています。皮膚はかゆみを伴い、皮膚の斑点に永久的な損傷を引き起こす重度の発疹を伴います。

マゾッティの反応

1948 年に初めて報告されたマゾッティ反応は、ジエチルカルバマジン (DEC) という薬剤によるオンコセルカ症の治療後に患者に起こる複合症状です。マゾッティ反応は生命を脅かす可能性があり、ミクロフィラリア症の治療後 7 日以内に起こる発熱、蕁麻疹、リンパ節の腫れと圧痛、 頻脈、低血圧、関節痛、浮腫、腹痛を特徴とします。この現象は DEC の使用で非常に一般的であるため、この薬剤はこの診断を確認するために使用される皮膚パッチテストの基礎となります。パッチを皮膚に貼り付けると、患者がO. volvulus microfilaria に感染している場合、貼付部位に局所的なかゆみや蕁麻疹が見られます。

うなずき病

これはオンコセルカ症に関連する珍しい流行性てんかんですが、決定的な関連性は証明されていません。この症候群は、1960年代にタンザニアで開業しているノルウェー人の精神科医、ルイーズ・ジレック・アールによってタンザニアで最初に報告されました。ウガンダと南スーダンで最もよく発生します。以前は健康だった5～15歳の子供に発症し、食べ物や低温によって引き起こされることが多く、認知障害を伴います。発作はよく起こりますが、制御が難しい場合があります。脳波は異常ですが、脳脊髄液（脳脊髄液）や磁気共鳴画像法（MRI）は正常か、非特異的な変化を示します。 MRI で異常がある場合、通常は海馬に異常があります。 CSF のポリメラーゼ連鎖反応検査では、寄生虫の存在は示されません。

分類

オンコセルカ症は、地理的地域によって異なる数種類の皮膚病変を引き起こします。それは以下の段階またはタイプに分けることができます: ^:440-441エリシペラ・デ・ラ・コスタ紅斑とかゆみを伴う顔の腫れを特徴とする急性期です^:440この皮膚の変化、エリシペラ・デ・ラ・コスタは、急性オンコセルカ症が最も顕著です。中南米の被害者によく見られる。マル モランドこの皮膚の状態は、色素沈着過剰を伴う炎症が特徴です。 ^:440ソウダ皮膚疾患であり、オンコセルカ症の局所的なタイプです^:440さらに、オンコセルカ症に関連するさまざまな皮膚の変化は次のように説明できます: ^:440ヒョウの皮膚 オンコセルカ症で発生する可能性のある皮膚の斑状の脱色^:440ゾウの皮膚オンコセルカ症に関連する可能性のある人間の皮膚の肥厚^:440トカゲの皮膚 オンコセルカ症で発生する可能性のある肥厚しわのある皮膚病変^:441

原因

原因はオンコセルカ捻転症です。

ライフサイクル

寄生虫の生涯は、ブユと人間の宿主を通じて次の手順で追跡できます。

1. Simulium のメスのブユは、感染した人間の宿主から吸血し、ミクロフィラリアを飲み込みます。
2. ミクロフィラリアは、ブユの腸および胸部の飛翔筋に侵入し、第 1 幼虫期 (J1.) に成長します。
3. 幼虫は 2 齢幼虫 (J2.) まで成熟し、3 齢幼虫 (J3.) で幹および唾液に移動します。熟成には7日ほどかかります。
4. ブユはさらに吸血し、幼虫は次の人間の宿主の血液に入ります。
5. 幼虫は皮下組織に移動し、さらに 2 回の脱皮を行います。 6 ～ 12 か月かけて成虫に成熟すると、結節が形成されます。
6. 成熟した雄の成虫は皮下組織で雌の虫と交尾し、1日あたり700～1,500匹のミクロフィラリアを生産します。
7. ミクロフィラリアは日中に皮膚に移動し、ブユは日中のみ摂食するため、寄生虫はメスのハエが摂取するのに最適な位置にあります。ブユは吸血してこれらのミクロフィラリアを摂取し、サイクルを再開します。

防止

さまざまな管理プログラムは、公衆衛生上の問題としてのオンコセルカ症を阻止することを目的としています。 1 つ目はオンコセルカ症制御プログラム (OCP) で、1974 年に開始され、ピーク時には 11 か国の 3,000 万人を対象にしていました。 OCPは、ブユの数を制御するために流れの速い川で幼虫を殺す注射器を使用し、1988年から感染者の治療にイベルメクチンを使用することにより、公衆衛生上の問題としてのオンコセルカ症を排除しました。世界保健機関、世界銀行、国連開発計画、国連食糧農業機関による共同の取り組みである OCP は成功したと見なされ、2002 年に終了しました。継続的なモニタリングにより、オンコセルカ症が OCP 領域に再侵入することがなくなります。 1995 年、アフリカ オンコセルカ症制御プログラムは、主にイベルメクチンの使用に依存して、追加の 19 か国を対象とし始めました。彼の目標は、感染者向けに地域社会が管理するイベルメクチンの供給を確立することです。このようにして、イベルメクチンの感染を減らすことができます。 2015年、WHOはイエメンでの撲滅プログラムの開始を促進しました。 1992 年に、南北アメリカのオンコセルカ症撲滅プログラムが開始されましたが、これもイベルメクチンに依存しています。 2013 年 7 月 29 日、汎米保健機関 (PAHO) は、コロンビアが 16 年間の努力の末、オンコセルカ症を撲滅した世界初の国となったと発表しました。 2015年9月、アメリカ大陸オンコセルカ症撲滅プログラムは、現在オンコセルカ症はブラジルとベネズエラとの国境に接する遠隔地でのみ発生していると発表した。この地域には先住民ヤノマミ族が住んでいます。最初に排除を確認した国は、2013年にコロンビア、2014年にエクアドル、2015年にメキシコだった。グアテマラは検証の要請を提出した。駆除の鍵となるのは抗寄生虫薬イベルメクチンの大量投与だ。当初、この病気は2012年までにアメリカ大陸の残りの感染地から撲滅されると予想されていました。ヒトのオンコセルカ症感染を予防するワクチンは存在しません。牛のオンコセルカ症感染を予防するワクチンは第 3 相試験中です。改変され弱体化したO. オチェンギ幼虫を注射された牛は、感染に対する非常に高い防御力を獲得しました。この結果は、同様のアプローチを使用して河川盲目症から人々を守るワクチンを開発できる可能性があることを示唆しています。残念ながら、人間を守るワクチンの開発にはまだ何年もかかります。

処理

大量薬物投与（MDA）プログラムでは、オンコセルカ症はイベルメクチン（商品名：メクチザン）で治療されます。感染者は、6か月間隔で2回のイベルメクチン投与を3年ごとに繰り返すことで治療できる。この薬は、発熱、かゆみ、場合によっては浮腫、 関節炎、リンパ節腫脹を引き起こすミクロフィラリアを麻痺させて殺します。皮膚の激しいかゆみは最終的に軽減され、失明の進行は止まります。さらに、この薬は成虫を殺すことはありませんが、一定期間、成虫がさらに子孫を産むのを防ぎます。したがって、この薬は最長数か月間、罹患と感染の両方を防ぎます。イベルメクチン治療は、年に 1 ～ 2 回の服用で済み、冷蔵の必要がなく、安全域が広いため、特に効果的です。

抗生物質

個人を治療する場合、成虫の中に生息するボルバキア菌を殺すためにドキシサイクリンが使用されます。ボルバキアとワームの共生関係により、この補助療法は宿主のマイクロフィルム負荷を大幅に軽減し、成虫を死滅させることができることが示されています。個別の治療のためにドキシサイクリンの異なる投与計画を使用した10年間にわたる4つの個別の研究では、ドキシサイクリンが雌の寄生虫を不妊化し、その数を4〜6週間かけて減少させるのに効果的であることが判明した。リファンピシンなどの他の抗生物質を用いた研究では、ドキシサイクリンの代替品としても、ドキシサイクリンのサプリメントとしても、動物モデルでボルバキアを効果的に減少させることができることが示されています。しかし、ドキシサイクリン治療は少なくとも4～6週間毎日投与する必要があるため、患部への投与が困難です。

イベルメクチン

イベルメクチンは、特に抑制性の神経伝達を強化することにより、神経系と筋肉の機能を妨害することによって寄生虫を殺します。この薬剤はグルタミン酸作動性塩素チャネルに結合し、それらを活性化します。ニューロンや筋細胞に存在するこれらのチャネルは無脊椎動物ではありませんが、脊椎動物では血液脳関門によってイベルメクチンの作用から保護されています。イベルメクチンは、線虫のこれらのチャネル受容体を不可逆的に活性化し、最終的に抑制性のシナプス後電位を生成すると考えられています。ニューロン間のシナプスで将来の活動電位が発生する確率が減少し、線虫は弛緩性麻痺を起こし、その後死亡します。イベルメクチンは、 O. volvulusの幼虫期のミクロフィラリアに対して直接作用します。それらは麻痺しており、好酸球やマクロファージによって殺される可能性があります。成人女性（マクロフィラリア）を殺すことはありませんが、おそらく生殖管を麻痺させることによって、ミクロフィラリアの放出を停止させます。イベルメクチンは、オンコセルカ症患者のミクロフィラリア負荷を軽減し、点状混濁の数を減らすのに非常に効果的です。

疫学

約3,700万人がこの寄生虫に感染しています。そのうち約 30 万人が永久盲人でした。 2008年には、オンコセルカ症症例の約99％がアフリカで発生しました。オンコセルカ症は現在、アフリカ 30 か国、イエメン、南米の孤立地域で風土病となっています。 8,500万人以上が流行地域に住んでおり、その半数がナイジェリアに住んでいます。さらに 1 億 2,000 万人がこの病気にかかるリスクにさらされています。媒介動物の繁殖生息地のため、この病気は大陸の北部および中部地域の主要な河川沿いでより顕著であり、川から離れた村では病気の重症度は減少します。メキシコのチアパス州の北部病巣ではオンコセルカ症が排除され、オンコセルカ捻転症が存在していたメキシコのオアハカ州の病巣では、イベルメクチンによる数年間の治療後に寄生虫の伝播がないと確認された。 2002 年の WHO の報告書によると、オンコセルカ症による死亡者は一人も出ていませんが、その世界的負担は障害調整生存年 (DALY) で 987,000 年に及びます。重度のかゆみだけで DALY の 60% を占めます。感染は宿主の免疫力と他の病気に対する抵抗力を低下させ、その結果平均余命が推定 13 年短縮されます。

話

オンコセルカはアフリカ原産で、 黄熱病などの旧世界の病気を新大陸に持ち込んだコロンビアとの交流の一環として、奴隷貿易を通じてアメリカ大陸に輸出されました。 1990 年代半ばの系統学的研究の結果は、このように新世界の紹介と一致しています。アフリカのサバンナ部族と熱帯雨林部族の DNA 配列は異なりますが、アメリカの部族は西アフリカのサバンナ部族と同一です。この病気の原因となるミクロフィラリア原虫は、「クロークロー」として知られるアフリカ西海岸でよく見られる皮膚病の原因を突き止めたいと考えていたアイルランドの海軍外科医ジョン・オニールによって1874年に初めて特定された。ドイツの動物学者ルドルフ・ロイカートは、後に1890年にドイツ人宣教師医師によってアフリカから送られた同じフィラリアの標本を検査し、その生物をフィラリア・ボルブルスと命名した。グアテマラのロドルフォ・ロブレスとラファエル・パチェコは、1915年頃にアメリカで初めてこの病気の眼型について言及しました。彼らは、皮膚、特に顔（「エリシペラ・デ・ラ・コスタ」）および目の炎症を含む、成虫オンコセルカによる熱帯虫感染症について説明した。この病気は一般に「フィラリア失明症」、後には「ロブレス病」と呼ばれ、コーヒー農園の労働者の間で蔓延していました。症状には、皮下結節、前眼部病変、および皮膚炎が含まれます。ロブレスはフランスの寄生虫学者エミール・ブリュンプに標本を送り、1919年に標本をO. caecutiensと名付け、寄生虫によって引き起こされる失明を示した（ラテン語の「caecus」は盲目という意味）。この病気はメキシコでも蔓延していると報告された。 1920年代初頭までに、アフリカと中央アメリカのフィラリアは形態学的に区別がつかず、50年前にオニールによって記載されたものと同じであるということが一般的に合意されました。ロブレスは、この病気の媒介者は昼刺性ブユであるサイムリウムであると仮説を立てました。リバプール熱帯医学大学院のスコットランド人医師ドナルド・ブラックロック氏は、シエラレオネでの研究でこの感染経路を確認した。ブラックロックの実験では、結節のある感染者の皮膚の一部に曝露されたシムリウムハエの再感染が含まれており、これによりオンコセルカ寄生虫の生活環の解明につながった。ブラックロックらは、アフリカでは眼疾患の証拠を見つけることができなかった。ベルギーの眼科医ジャン・ヒセットは、この微生物がベルギー領コンゴにおける「河川盲目症」の原因であることを1930年に発見した。患者の中には、視界に絡み合った糸や虫が見えたと報告した人もいましたが、これらは前眼房の水中で自由に動くミクロフィラリアでした。ブラックロックとストロングは、このアフリカ虫は目に影響を与えないと信じていたが、ヒセットは、ベルギー領コンゴのサンクル川近くのオンコセルカ症患者の50％が眼疾患を患っており、20％が失明していると報告した。ヒゼットは、核を除去した眼からミクロフィラリアを単離し、後に「ヒセット・リドリー眼底」と呼ばれる典型的な脈絡網膜瘢痕形成を記述した。これは、同じくガーナ北西部でオンコセルカ症患者について広範な観察を行った別の眼科医ハロルド・リドリーが1945年に結果を発表したことを受けてのものである。リドリーは当初、この病気が奴隷貿易を通じて持ち込まれたと仮定した。国際科学界は当初ヒゼットの発見に懐疑的であったが、アメリカの熱帯医師リチャード・P・ストロング率いる1934年のハーバード大学アフリカ遠征によって確認された。

社会と文化

1987 年以来、メルクはメクチザン寄付プログラム (MDP) を通じて人間が使用できるイベルメクチンを無料で提供してきました。 MDP は保健省や世界保健機関などの非政府開発機関と協力して、流行地域でイベルメクチンを必要とする人々に無料でイベルメクチンを提供しています。 2015年、ウィリアム・C・キャンベルと大村智は、イベルメクチンの前駆体であるアベルメクチンファミリーの化合物の発見により、その年のノーベル生理学・医学賞の半分を分け合った。後者はリンパ性フィラリア症とオンコセリア症の発生率を減らすのに役立ちました。 1996年以来カーターセンターの河川盲目症プログラムに協力してきたウガンダ政府は、メクチザンの配布戦略を転換した。男性中心のボランティア配布システムは、伝統的な親族関係の構造や役割を活用できていませんでした。プログラムは、家族や友人の全員が河川盲目症とメクチザンに関する情報を確実に受けられるようにすることを目的として、2014 年に村の保健チームから地域の普及者に移行し、主に女性を選抜しました。

研究

この寄生虫は霊長類にのみ生息するため、この病気の動物モデルはある程度限られていますが、類似点はあります。コットンラットに自然に感染するリトモソイデス・シグモドンティスは、BALB/c マウスで完全に発生することが判明した。 O. volvulusに最も近い親戚であるOnchocerca ochengi は牛の皮内腔に生息しており、ブユによっても伝染します。どちらのシステムも有用ではありますが、正確な動物モデルではありません。ガーナの2,501人を対象とした研究では、治療にもかかわらず有病率が2000年から2005年の間に倍増したことが示されており、この寄生虫が薬剤に対する耐性を獲得していることが示唆されている。別の抗寄生虫薬であるモキシデクチン (Wyeth 社製) の臨床試験は 2009 年 7 月 1 日に開始されました (NCT00790998)。コクランのレビューでは、イベルメクチン単独で治療を受けた患者とドキシサイクリンとイベルメクチンを併用した患者の転帰を比較しました。 2つの治療法の間でほとんどの視覚関連の転帰に差はなかったが、ドキシサイクリンとイベルメクチンによる治療では、イベルメクチン単独で治療した場合と比較して角膜炎を示した場合と比較して、虹彩毛様体炎と穿刺が改善されたことを示唆する質の低い証拠があった。