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レット症候群

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兆候と症状

ステージ I

早期発症と呼ばれるステージ I は、通常、生後 6 か月から 18 か月の間に始まります。病気の症状がやや曖昧で、親や医師は発達の微妙な遅れに最初は気づかない可能性があるため、この段階は見落とされがちです。乳児はアイコンタクトを示さなくなり、おもちゃにあまり興味を示さなくなる可能性があります。座ったり、這ったりするなどの粗大運動能力の遅れが発生する可能性があります。手絞りや頭の成長の低下が見られる場合がありますが、注意を引くほどではありません。この段階は通常数か月続きますが、1 年以上続く場合もあります。

ステージ II

ステージ II、または急速な破壊期は、通常 1 歳から 4 歳の間に始まり、数週間または数か月続くことがあります。これは、子供が目標とする手の技能や話し言葉を失うにつれて、急速に起こることもあれば、徐々に起こることもあります。絞る、洗う、拍手する、叩くなどの特徴的な手の動きや、繰り返し手を口に動かす動作は、多くの場合この段階で始まります。子供は手を背中の後ろや横に持って、ランダムに触れたり、握ったり、放したりすることができます。この動きは子供が起きている間は続きますが、睡眠中には消えます。通常、呼吸は睡眠中に改善しますが、無呼吸発作や過換気などの呼吸異常が発生する場合があります。少女の中には、社会的交流やコミュニケーションの喪失など、自閉症のような症状を示す人もいます。歩行が不安定になり、運動を開始することが困難になる場合があります。この段階では通常、頭の成長の遅れが観察されます。

ステージⅢ

ステージ III、つまりプラトーまたは擬似静止期は、通常 2 歳から 10 歳の間に始まり、何年も続くことがあります。この段階では、 失行、運動障害、発作が顕著になります。ただし、イライラしたり、叫び声を上げたり、自閉症のような特徴が減り、行動が改善される可能性があります。ステージ III では、環境への関心が高まり、注意力、注意持続時間、コミュニケーション スキルが向上する可能性があります。多くの少女は、人生のほとんどをこの段階で過ごします。

ステージ IV

ステージ IV、つまりモーター劣化の後期段階は、数年または数十年続くことがあります。顕著な特徴としては、可動性の制限、背骨の湾曲、 筋力低下、硬直、痙縮、腕や脚の異常な姿勢に伴う筋緊張の増加などが挙げられます。今まで歩けていた女の子が歩けなくなることもあります。認知、コミュニケーション、手先のスキルは通常、ステージ IV では低下しません。繰り返しの手の動きが減少し、通常は視力が向上します。

バリエーション

レット症候群に典型的な症状の兆候は完全に特定されています (例: 上記を参照)。レット症候群の古典的な形態に加えて、いくつかの「非定型的な形態」が長年にわたって報告されてきました。主要なグループです

  • 先天性バリアント (ローランド バリアント): レット症候群のこの重篤なサブタイプでは、患者の発育と頭囲は出生時から異常です。 レット症候群患者の典型的な外観は通常失われています。
  • レット症候群のザッペラ変異型または保存言語変異型: レット症候群のこのサブタイプでは、患者はある程度の手先のスキルを獲得し、言語は 5 歳頃 (つまり、退行期の後) に部分的に回復します。身長、体重、頭囲は多くの場合正常範囲内であり、良好な総運動機能が観察されます。ザペラの変異型は、レット症候群のより軽い型です。
  • Hanefeld 変種または初期てんかんの変種。この形態のレット症候群では、患者は生後 5 か月未満でてんかんを患います。

レット症候群の定義自体は、長年にわたって洗練されてきました。非定型型は古典型に近く存在するため (Hagberg & Gillberg、1993)、「レット複合体」という用語が導入されました。

原因

遺伝的には、レット症候群 (RTT) は、X 染色体上の MECP2 遺伝子 (転写サイレンシングおよびメチル化 DNA のエピジェネティックな制御に関与) の変異によって引き起こされ、散発的または生殖系列変異を通じて発生する可能性があります。 CDKL5 またはそれに類似した FOXG1 遺伝子の変異も、RTT 症例の 10% 未満で見つかりました。レット症候群は最初は臨床観察によって診断されますが、MECP2 遺伝子に遺伝的欠陥がある場合に診断が確定します。非常にまれなケースとして、既知の変異遺伝子が見つからない場合があります。おそらく、現在使用されている技術では同定されない MECP2 遺伝子の変化、または臨床的類似性につながる可能性のある他の遺伝子の変異が原因であると考えられます。レット症候群は、神経変性疾患ではなく、実際には神経変性疾患であると主張されています。この証拠として、レット症候群を誘発したマウスには神経細胞死が見られず、成体になったマウスに機能的な MECP2 遺伝子を追加することで表現型が部分的に回復できることがいくつかの研究で示唆されています。この情報は、この状態を治療するためのさらなる研究を促進するのにも役立ちました。

散発的な突然変異

レット症候群の症例の少なくとも 95% では、その原因は子供の新規突然変異です。これは、どちらの親からも継承されないことを意味します。両親は通常、遺伝子型が正常であり、MECP2 変異はありません。散発性 RTT では、MECP2 変異はほぼ独占的に、X 染色体の男性コピー上の新規変異によって生じると考えられています。精子の突然変異の原因はまだ不明であり、そのような突然変異はまれです。

生殖細胞系列の変異

また、メチル-CpG結合タンパク質-2 、MeCP2の遺伝子に生殖系列変異を持つ、表現型が正常な母親からも遺伝する可能性があります。これらの場合、遺伝は X 連鎖優性パターンに従い、ほ​​とんどの男性が子宮内または出生直後に死亡するため、ほぼ女性のみに発生します。 MECP2 は、X 染色体の長腕の端近くの Xq28 にあります。小児期のけいれんや早発てんかんを特徴とする非定型型の RTT は、サイクリン依存性キナーゼ様 5 (CDKL5) 遺伝子の変異によって引き起こされることもあります。レット症候群は、12 歳までに生まれた女性の出生 12,500 人に 1 人が罹患します。

機構

橋のノルアドレナリン作動性欠損

レット症候群の人では脳のノルエピネフリンレベルが低くなります（参照）。 MECP2の遺伝的欠損は、大脳皮質と海馬へのノルアドレナリン作動性神経支配の唯一の供給源である青斑核の細胞の特性を変化させます。これらの変化には、過剰興奮やノルアドレナリン作動性神経支配の機能低下が含まれます。さらに、カテコールアミン合成の律速酵素であるチロシンヒドロキシラーゼ（Th）mRNAレベルの低下が、 MECP2欠損雄マウスおよび成体ヘテロ接合体（MECP2+/- ）雌マウスの総橋で検出された。免疫定量技術を使用して、症状のあるMeCP2 欠損マウスにおいて、Th タンパク質染色、青斑核 TH 発現ニューロンの数、および構造周囲の樹状突起の密度の減少が実証されました。しかし、青斑核の細胞は死なないものの、橋ではアポトーシスを起こしたニューロンが検出されなかったため、完全に成熟した表現型を失う可能性が高くなります。研究者らは、「これらのニューロンは、脳幹と前脳全体にわたるノルアドレナリンの中心的な供給源であり、呼吸や認知など、レット症候群で障害されるさまざまな機能の調節に関与しているため、青斑核は重要な役割を果たしているという仮説を立てています」と結論付けています。 MECP2の喪失がCNS機能不全を引き起こす部位。」したがって、青斑核の正常な機能の回復は、レット症候群の治療において潜在的な治療的価値がある可能性があります。

中脳ドーパミン作動性障害

哺乳類の脳内のドーパミンの大部分は、中脳にある核によって合成されます。黒質緻密部（SNpc）、腹側被蓋野（VTA）、および赤核後野（RRF）には、チロシンヒドロキシラーゼ（Th、すなわちカテコールアミン合成の律速酵素）を発現するドーパミン作動性ニューロンが含まれています。黒質層経路は SNpc から始まり、中前脳束 (MFB) を介して吻側の主要な標的である尾状被殻 (CPu) を照射します。この接続は、皮質-大脳基底核-視床-皮質ループによって計算される運動戦略の厳密な調整に関与しています。大脳基底核の標準的な解剖機能モデルに基づくと、黒質線条体ドーパミンは、実際に、線条体の中棘状 GABA 作動性ニューロンに存在するドーパミン作動性受容体に作用することによって、運動ループを調節することができます。黒質線条体シグナル伝達経路の調節不全は、ヒトにおけるパーキンソン病(PD) の原因です。 SNpcニューロンの毒性および/または遺伝的切除は、マウスおよび霊長類における実験的パーキンソニズムを引き起こす。 PD および PD 動物モデルの共通の特徴は、運動障害 (筋緊張低下、運動緩慢、運動低下) です。 RTT の病理は、パーキンソン病患者で観察される運動表現型といくつかの側面で重複します。死後の脳サンプルに関するいくつかの神経病理学的研究では、神経メラニンの色素沈着低下、構造領域の減少、さらには物議を醸すアポトーシスの兆候によって現れるSNpcの変化が示唆されています。並行して、いくつかのカテコールアミン (ドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリン) およびそれらの主要な代謝副産物の減少によって代謝低下が強調されました。 RTT のマウス モデルは利用可能であり、最も研究されているのは、エイドリアン バード研究所またはルドルフ イェーニッシュ研究所によって開発された構成的欠失Mecp2 マウスです。 RTT表現型の運動スペクトルと一致して、 Mecp2ヌルマウスは生後30日目から運動異常を示し、その後死亡するまで悪化します。これらのモデルは、 MeCP2 欠損症の分子的および神経解剖学的相関関係を解明するための重要な基盤を提供します。最近（2008年）、カテコールアミン作動性ニューロンにおけるMecp2の条件的欠失（Th-CreマウスとloxP隣接Mecp2ニューロンとの交配による）により、運動症状が再現されることが示された。さらに、 MeCP2 を欠くマウスの脳内の Th レベルはカテコールアミン作動性ニューロンでのみ減少し、したがって運動表現型に関与していることが証明されました。しかし、治療法を評価するために最も研究されているモデルは、Mecp2 ヌル マウス( MeCP2が完全に欠如している) です。これに関して、生後5週目以降、Th発現ニューロンの数と細胞体サイズが減少し、それに伴い、SNpcから生じるドーパミン作動性ニューロンの主な標的である尾状被殻におけるTh免疫反応性の減少が見られます。さらに、顕微解剖した中脳および線条体領域におけるドーパミン作動性レベルの神経化学分析により、生後5週目と9週目にドーパミンが減少していることが明らかになった。その後（9週目）、形態学的パラメーターは変化したままであるが、表現型が進行し、行動の欠陥がより顕著になるにつれて悪化しないことは注目に値します。興味深いことに、SNpc に残っているニューロン内の完全に活性化された Th (セリン 40 リン酸化アイソフォーム) の量は、5 週間ではわずかに低下しますが、9 週間では著しく低下します。最後に、著者らは、 MeCP2 欠損マウスに長期および経口 L-ドーパ治療を使用して、これまでに特定された運動障害の一部が改善されたことを報告しました。全体として、これらの結果は、 MeCP2 欠損動物における黒質線条体ドーパミン作動性シグナル伝達経路の変化が神経運動障害の一因であることを示唆しています。この疾患と脳由来神経栄養因子（BDNF）との関連性があります。

インタラクティブな道案内

レット症候群のインタラクティブなパスウェイマップが公開されました。

診断

遺伝的原因が発見される前は、レット症候群は自閉症スペクトラム障害とともに、精神障害の診断と統計マニュアル(DSM) によって広汎性発達障害に指定されていました。 RTT は脆弱 X 症候群、結節性硬化症、 ダウン症候群などの非自閉症障害に類似しており、これらも自閉症の特徴を持っているため、この決定的な関連に反対する人もいます。研究により分子メカニズムが確立された後、2013 年に DSM-5 はこの症候群を精神障害としての分類から完全に削除しました。レット症候群の診断には、子供の成長と発達を注意深く観察し、発達のマイルストーンに異常がないかを観察することが含まれます。頭の成長の低下が観察された場合、診断が考慮されます。まず、同様の症状を伴う病気を除外する必要があります。診断のために満たさなければならない特定の基準があります。血液検査により MECP2 変異の存在を除外または排除できますが、この変異は他の病気にも存在します。古典的な診断の場合、診断の 4 つの除外基準すべてと、診断の 2 つの除外基準が満たされる必要があります。また、症状が解消され、その後回復または症状が安定するまでの期間も必要です。支持基準が存在する場合もありますが、診断には必須ではありません。非定型または逸脱した診断の場合、診断の 4 つの決定基準のうち少なくとも 2 つと、11 の裏付け基準のうち 5 つが満たされなければなりません。また、症状が解消され、その後回復または症状が安定するまでの期間も必要です。子どもたちは、自閉症、脳性麻痺、または別の形態の発達遅延と誤診されることがよくあります。 MECP2 変異の検査結果が陽性であっても、診断を下すには十分ではありません。での決定

  • 細かい運動能力の低下または喪失
  • 言語の減少または喪失
  • 歩行異常
  • 絞る/絞る、叩く/叩くなどの反復的な手の動き

除外する

  • 症状をよりよく説明できる可能性がある外傷性脳損傷、神経代謝性疾患、または重度の感染症
  • 生後6か月間の精神運動発達の異常

サポート基準

  • 起きている間の呼吸障害
  • 起きている間の歯ぎしり
  • 睡眠パターンの障害
  • 異常な筋緊張
  • 末梢血管運動障害
  • 側弯症/ 後弯症
  • 成長遅延
  • 少し冷たい手と足
  • 不適切な笑い声や叫び声
  • 痛みに対する反応の低下
  • 目による集中的なコミュニケーション（アイポインティング）

鑑別診断

自閉症に似たレット症候群の兆候:

  • 叫ぶ発作
  • 慰められない叫び声
  • 息止め、過呼吸、空気の飲み込み
  • アイコンタクトを避ける
  • 社会的/感情的な相互関係の欠如
  • 社会的相互作用を調整するための非言語的行動の使用が著しく損なわれている
  • 言語の喪失
  • 感覚の問題
  • 睡眠退行

脳性麻痺でも発生するレット症候群の兆候 (レット症候群で見られるような退行は脳性麻痺ではまれです。この混乱はほとんど注目されていません):

  • 低身長の可能性があり、歩行困難または嚥下困難による栄養失調により体格が異常になる場合がある
  • 低血圧
  • 歩行能力の遅れまたは欠如
  • 歩行/動作の困難
  • 運動失調
  • 一部の小頭症– 頭が異常に小さい、頭の成長が悪い
  • 胃腸の問題
  • いくつかの形態の痙縮
  • 舞踏病 – 手または顔の筋肉のけいれん的な動き
  • ジストニア
  • ブラキシズム – 歯ぎしり

処理

現在、レット症候群の治療法はありません。治療は機能を改善し、生涯を通じて症状を管理することを目的としています。通常、生涯にわたる治療には学際的なチームアプローチが使用されます。このチームには、プライマリケア医師、理学療法士、作業療法士、言語聴覚士、栄養士、学術的および専門的サポート サービスが含まれる場合があります。レット症候群の治療には次のようなものがあります。

  • 胃腸（逆流、便秘）および栄養（ 体重増加不良）の問題の管理
  • 側弯症のモニタリング
  • 毎年の心電図による QT 延長症候群のモニタリング
  • 特にコミュニケーション戦略を強化して患者のコミュニケーションスキルを向上させる
  • 保護者のアドバイス
  • 社会的薬物療法の変化
  • 睡眠薬
  • 選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI)
  • 抗精神病薬（自傷行為用）
  • QT延長症候群に対するベータ遮断薬
  • 作業療法、言語療法、理学療法

心臓突然死のリスクが高まるため、年に一度の心電図検査で QT 延長症候群が発見された場合は、ベータ遮断薬などの抗不整脈薬で治療されます。フェニトインがベータ遮断薬よりも効果的である可能性があるという証拠がいくつかあります。

予報

病原性MECP2変異を持つ男性は、余分なX染色体（ クラインフェルター症候群と呼ばれることが多い）や体細胞モザイクを持たない限り、通常、重度の脳症で最初の2年以内に死亡する。この疾患を持つ男児が出産まで生き残ることはほとんどありません。病気の原因となる遺伝子は X 染色体上に位置しているため、X 染色体に MECP2 変異を持って生まれた女性は別の X 染色体を持たず、Y 染色体を 1 つだけ持ちます。そのため、MECP2 変異によって引き起こされる異常なタンパク質に加えて、正常なタンパク質を提供する正常な遺伝子がなければ、XY 核型の男児は病気の進行を遅らせることができず、結果として次のような結果が生じます。 MECP2 変異を持つ多くの男児は生き残っていません。しかし、MECP2 変異を持つ女性は、より長く生存するために十分な正常なタンパク質を提供する非変異染色体を持っています。研究によると、レット症候群の男性は、XXY 核型を持つクラインフェルター症候群に起因する可能性があります。したがって、ほとんどの場合、レット症候群に罹患した胚が生存するには非変異型MECP2 遺伝子が必要であり、その胚は男性か女性かにかかわらず、別の X 染色体を持っていなければなりません。しかし、MECP2 変異を持つ 46,XY 核型の男性（女性の古典的レット症候群に関連）が新生児脳症を患い、2 歳未満で死亡するケースがいくつかありました。男性におけるレット症候群の発生率は不明であるが、その原因の一部はレット症候群に関連するMECP2変異を持つ男胎児の生存率が低いためであり、一部はMECP2変異によって引き起こされる徴候とレットの特徴によって引き起こされる徴候の違いに起因すると考えられる。 。女性の胎児は40年以上生きることもあります。レット症候群の臨床検査では、次のような異常が示される場合があります。

  • 2歳からの脳波異常
  • 脳内の異型糖脂質
  • CSFのベータエンドルフィンとグルタミン酸レベルの増加
  • サブスタンスPの削減
  • CSF神経成長因子レベルの低下

死の多くは突然死ですが、そのほとんどには特定の原因がありません。場合によっては、死亡が最も考えられる結果です。

  • 自然発生的な脳幹機能不全
  • おそらく QT 延長症候群、心室頻拍、またはその他の不整脈による心停止
  • 発作
  • 胃穿孔

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