クッシング症候群

兆候と症状

症状には、手足の温存を伴う、特に胴体と顔の急激な体重増加(中心性肥満) が含まれます。一般的な兆候には、鎖骨、首に沿った脂肪体の成長（「バッファローハンプ」またはリポジストロフィー）、および顔（「ムーンフェイス」）の脂肪パッドの成長が含まれます。その他の症状としては、過剰な発汗、毛細血管の拡張、皮膚の菲薄化（特に手に、打撲傷や乾燥が起こりやすくなります）や粘膜、紫色または赤色の線条（クッシング症候群における体重増加により皮膚が引き伸ばされ、薄くなります）などがあります。体幹、臀部、腕、脚または胸部の筋力低下（腰、肩）および多毛症（顔に男性型の毛が生える）、ハゲおよび/または極度に乾燥して脆くなる髪。まれに、クッシング病は低カルシウム血症を引き起こす可能性があります。過剰なコルチゾールは他の内分泌系にも影響を及ぼし、男性では不眠症、アロマターゼの阻害、性欲の低下、インポテンス、女性ではアンドロゲンの増加による無月経/ 稀発月経や不妊症などを引き起こす可能性があります。研究では、結果として生じる無月経は、視床下部に作用するコルチゾール過剰症によるものであり、GnRHの放出減少につながることも示されています。記憶力や注意力の障害、うつ病などの認知状態はコルチゾールレベルの上昇と関連していることが多く、外因性または内因性のクッシング症候群の初期指標となる可能性があります。うつ病や不安障害もよくみられます。 クッシング症候群で発生する可能性のあるその他の顕著で厄介な皮膚の変化には、顔面の座瘡、表在性真菌感染症（皮膚糸状菌およびマラセチア）に対する感受性、腹部の特徴的な紫色の萎縮性線条などがあります。 ^:500その他の兆候としては、尿意の増加 (およびそれに伴う喉の渇きの増加)、持続的な高血圧 (コルチゾールがアドレナリンの血管収縮効果を高めるため)、インスリン抵抗性 (特に下垂体外での ACTH 産生によく見られる) が挙げられ、血糖値とインスリン抵抗性が低下し、 糖尿病を引き起こす可能性があります。インスリン抵抗性は、脇の下や首の周りの黒色表皮症や脇の下の皮膚の変化などの皮膚の変化を伴います。クッシング症候群を治療しないと、心臓病を引き起こし、死亡率が増加する可能性があります。コルチゾールは、高濃度であってもミネラロコルチコイド活性を示し、高血圧を悪化させ、 低カリウム血症（異所性 ACTH 分泌によく見られる）や高ナトリウム血症（血漿 Na+ イオン濃度の増加）を引き起こす可能性があります。さらに、過剰なコルチゾールは胃腸障害、日和見感染症、創傷治癒障害を引き起こす可能性があり、これらはコルチゾールによる免疫反応や炎症反応の抑制に関連しています。クッシング症候群では骨芽細胞の活性が阻害されるため、 骨粗鬆症も問題となります。さらに、クッシング症候群は、関節、特に腰、肩、腰に痛みを引き起こす可能性があります。クッシング症候群には、病状を引き起こすコルチゾールレベルの上昇のすべての原因が含まれます。クッシング症候群は、ACTH (副腎皮質刺激ホルモン) の過剰産生を引き起こす下垂体腫瘍によって引き起こされるクッシング症候群の特定の形態です。過剰な ACTH は副腎皮質を刺激して高レベルのコルチゾールを生成し、疾患状態を引き起こします。過剰な ACTH によるクッシング症候群も色素沈着過剰を引き起こす可能性があります。これは、プロオピオメラノコルチン (POMC) からの ACTH 合成の副産物としてメラノサイト刺激ホルモンが生成されるためです。あるいは、弱いMSH機能を含む高濃度のACTH、β-リポトロピン、γ-リポトロピンがメラノコルチン-1受容体に作用する可能性が示唆されています。クッシング症候群の変種は、例えば小細胞肺癌による異所性、すなわち下垂体外の ACTH 産生によって引き起こされる可能性があります。クッシング症候群が副腎レベルでのコルチゾールの増加（ 腺腫または過形成による）によって引き起こされる場合、負のフィードバックにより最終的に下垂体での ACTH 産生が減少します。このような場合、ACTH レベルは低いままであり、色素沈着過剰は発生しません。クッシング症候群はクッシング症候群のすべてのケースで発生しますが、すべてのクッシング症候群がクッシング病に起因するわけではありません。脳萎縮などの脳の変化が起こる場合があります。この萎縮は、海馬などのグルココルチコイド受容体濃度が高い領域と関連しており、精神病理学的な人格変化と高度に相関しています。

• 急激な体重増加
• 気分の変動、イライラ、 憂鬱
• 筋肉と骨の弱さ
• 記憶障害と注意障害
• 骨粗鬆症
• 糖尿病
• 高血圧
• 免疫系の抑制
• 睡眠障害
• 女性の無月経などの月経障害
• 女性の不妊症
• 男性のインポテンス
• 多毛症
• ハゲ
• 高コレステロール血症

原因

クッシング症候群の考えられる原因はいくつか知られています。

外部と内部の比較

クッシング症候群の最も一般的な原因は、他の病気の治療のために医師が処方したグルココルチコイドを服用することです（医原性クッシング症候群と呼ばれます）。これは、喘息や関節リウマチなどのさまざまな症状、または臓器移植後の免疫抑制におけるコルチコステロイド治療の影響である可能性があります。合成 ACTH の投与も可能ですが、コスト上の理由と利点が少ないため、ACTH の処方頻度は低くなります。まれではありますが、酢酸メドロキシプロゲステロンの使用によってクッシング症候群が発生することもあります。この形態のクッシング症候群では、糖質コルチコイドが ACTH の産生を下方制御するため、ACTH による刺激の欠如により副腎が萎縮します。小児クッシング症候群は通常、グルココルチコイド薬の使用が原因です。内因性クッシング症候群は、体のコルチゾール分泌システムの何らかの混乱が原因で発生します。通常、副腎からのコルチゾールの放出を刺激するために、必要に応じて ACTH が下垂体から放出されます。

• 下垂体性クッシング病では、良性下垂体腺腫がACTH を分泌します。これはクッシング症候群としても知られ、内因性クッシング症候群の 70% の原因です。
• 副腎クッシング症候群では、副腎腫瘍、副腎過形成、または結節性副腎過形成を伴う副腎によって過剰なコルチゾールが産生されます。
• 正常な下垂体副腎系の外側にある腫瘍は、副腎に影響を与える ACTH (場合によっては CRH を伴う) を生成する可能性があります。この病因は異所性または腫瘍随伴性クッシング症候群と呼ばれ、小細胞肺がんなどの疾患で発生します。
• 最後に、下垂体における ACTH 産生を刺激する CRH 分泌腫瘍 (ACTH 分泌なし) の稀な症例が報告されています。

疑似クッシング症候群

総コルチゾールレベルの上昇は、エストロゲンとプロゲステロンの混合物を含む経口避妊薬に含まれるエストロゲンが原因である可能性もあり、偽クッシング症候群を引き起こします。エストロゲンはコルチゾール結合グロブリンの増加を引き起こし、それによって総コルチゾールレベルを増加させる可能性があります。しかし、体内の活性ホルモンである総遊離コルチゾールは、24 時間の尿採取で測定される尿中遊離コルチゾールの値からは正常です。

病態生理学

視床下部は脳に位置し、下垂体はその直下にあります。視床下部の室傍核 (PVN) は副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン (CRH) を放出し、これが下垂体を刺激して副腎皮質刺激ホルモン (ACTH) を放出します。 ACTH は血液を通って副腎に到達し、そこでコルチゾールの放出を刺激します。コルチゾールは、ACTH に応答して副腎皮質の束状帯と呼ばれる領域から放出されます。コルチゾールレベルの上昇は、視床下部の CRH に負のフィードバックを及ぼし、下垂体前葉から放出される ACTH の量を減少させます。厳密に言えば、クッシング症候群とは、何らかの病因によるコルチゾールの過剰を指します（症候群は一連の症状を意味するため）。クッシング症候群の原因の 1 つは、副腎皮質のコルチゾール分泌腺腫 (原発性コルチゾール過剰症/皮質過剰症) です。腺腫により血中のコルチゾール濃度が非常に高くなり、下垂体上のコルチゾール濃度の高さからの負のフィードバックにより、ACTH レベルが非常に低くなります。クッシング病は、皮質刺激性下垂体腺腫からの ACTH の過剰産生に続発するコルチゾール過剰症 (二次性コルチゾール過剰症/コルチゾール過剰症) または視床下部 CRH (副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン) の過剰産生 (三次性コルチゾール過剰症/コルチゾール過剰症) のみです。これにより、副腎からのコルチゾールとともに血中のACTHレベルが上昇します。腫瘍は高コルチゾールレベルからの負のフィードバックに反応しないため、ACTH レベルは高いままです。クッシング症候群が過剰な ACTH に起因する場合、それは異所性クッシング症候群と呼ばれます。これは腫瘍随伴症候群で見られます。クッシング症候群が疑われる場合は、デキサメタゾン抑制検査（デキサメタゾンの投与とコルチゾールおよびACTHレベルの頻繁な測定）またはコルチゾールの24時間尿検査のいずれでも同等の検出率が得られます。デキサメタゾンは糖質コルチコイドであり、下垂体に対する負のフィードバックを含むコルチゾールの効果をシミュレートします。デキサメタゾンが投与され、血液サンプルが検査された場合、コルチゾールレベル > 50 nmol/L (1.81 μg/dL) はクッシング症候群を示します。これは、コルチゾールまたは ACTH の異所性供給源 ( 副腎腺腫など) が存在するためです。デキサメタゾンでは阻害されません。米国のFDAによって最近承認された新しいアプローチは、24時間の唾液コルチゾールサンプルの収集であり、クッシング症候群患者では夜間の唾液コルチゾールレベルが高いため、同様に感度が高い可能性があります。他の下垂体ホルモンレベルを評価する必要がある場合があります。下垂体病変が疑われる場合は、視交叉を圧迫して典型的な両側半盲を引き起こす可能性のある視野欠損を検出するために身体検査が必要になる場合があります。これらの検査のいずれかが陽性の場合は、副腎の CT スキャンと下垂体の MRI が実行され、副腎または下垂体腺腫、あるいは下垂体脱出 (無害な病変が偶然に発見されること) の存在が確認されます。場合によっては、ヨードコレステロールスキャンを伴う副腎シンチグラフィーが必要になることがあります。場合によっては、下垂体への静脈カテーテル挿入 (錐体洞サンプリング) によって、体のさまざまな静脈の ACTH レベルを測定する必要があります。多くの場合、クッシング症候群の原因となる腫瘍はサイズが 2 mm 未満であり、MRI や CT 画像で検出するのは困難です。下垂体性クッシング症候群と確認された患者261人を対象とした研究では、手術前にMRIを使用して下垂体病変が同定されたのはわずか48％でした。血漿 CRH レベルは末梢で希釈され、CRHBP に結合するため、診断時には不十分です (CRH を分泌する腫瘍を除く)。

診断

クッシング症候群は、次のようなさまざまな検査によって診断できます。

• デキサメタゾン抑制試験
• 唾液中のコルチゾールレベル

処理

クシン様症状のほとんどのケースは、喘息、関節炎、湿疹、その他の炎症状態に使用されるコルチコステロイド薬によって引き起こされます。したがって、ほとんどの患者は、症状の原因となっている薬剤を慎重に中止する（最終的には中止する）ことによって効果的に治療されます。副腎腺腫が特定された場合は、手術によって切除することができます。 ACTH分泌副腎皮質刺激性下垂体腺腫は、診断後に切除する必要があります。腺腫の位置に関係なく、下垂体 ACTH および正常な副腎組織の長期抑制ではすぐには回復しないため、ほとんどの患者は少なくとも術後中間期間にステロイド補充を必要とします。両方の副腎を切除した場合、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロンによる補充が不可欠であることは明らかです。手術が不適当な患者、または手術を受けることを望まない患者では、いくつかの薬剤（ケトコナゾール、メチラポンなど）がコルチゾール合成を阻害することが判明していますが、これらの有効性は限られています。ミフェプリストンは強力なグルココルチコイド II 型受容体拮抗薬であり、コルチゾール恒常性 I 型受容体の正常な伝達を妨げないため、クッシング症候群の認知効果の治療に特に有用である可能性があります。しかし、この薬は中絶因子として使用されているため、非常に物議を醸しています。 2012年2月、FDAは、手術の候補者ではない、または以前の手術に反応がなかった成人患者の高血糖値（ 高血糖）を制御するためにミフェプリストンを承認し、ミフェプリストンは妊婦には決して使用されるべきではないと警告した。過剰なコルチゾールの産生を止めるために、既知の腫瘍がない場合に副腎の切除が行われることがあります。場合によっては、これにより、以前は隠れていた下垂体腺腫が急速に増殖し始め、極度のレベルの ACTH が生成され、色素沈着過剰を引き起こす負のフィードバックが排除されます。この臨床状況はネルソン症候群として知られています。

疫学

コルチコステロイドによる治療によって引き起こされるクッシング症候群が最も一般的な形態です。クッシング症候群はまれです。デンマークの研究では、発生率は年間100万人あたり1人未満であることがわかりました。しかし、下垂体の無症候性微小腺腫（サイズ 10 mm 未満）は約 6 人に 1 人に見つかります。クッシング症候群の人々は、一般集団と比較して罹患率と死亡率が増加しています。クッシング症候群における最も一般的な死亡原因は心血管イベントです。クッシング症候群の人の心血管系死亡率は、一般集団に比べてほぼ 4 倍高くなります。

その他の動物

馬の形態の詳細については、「下垂体中枢神経系機能不全」を参照してください。