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神経線維腫症 1 型

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兆候と症状

以下は、NF-1 に関連する疾患と合併症のリストであり、入手可能な場合は、発症と進行の年齢層、NF-1 人口の割合、早期診断方法、治療法と関連する医療専門分野も示しています。病気の経過は大まかに以下のとおりです。

  1. 先天性筋骨格系疾患は存在する場合と存在しない場合があります
  2. 皮膚の変化は幼児期から観察される
  3. 網膜に小さな腫瘍が発生し、最終的には失明につながる可能性があります。虹彩にも湿疹ができることがありますが、無害です。
  4. 学習障害は未就学児にも発生する可能性があります。
  5. 神経線維腫は発生する可能性があり、皮膚や骨格の変形だけでなく、多くの依存性の神経疾患を引き起こす場合もあります。
  6. うつ病や社会不安症は、その状態によって引き起こされる障害の結果として発生する可能性があります。
  7. まれかつ極端なケースでは、神経線維腫が癌に変化し、致命的になる可能性があります。

セントルイス小児病院の NF 臨床プログラムは、現在の NF 研究研究の包括的なリストを管理しています。

筋骨格系疾患

頭蓋骨に影響を与える筋骨格異常には、蝶形骨形成異常、先天性水頭症、および関連する神経障害が含まれます。これらの異常は非進行性であり、胎児または出生時に診断できます。脊椎に影響を与える疾患には次のようなものがあります。

  • NF-1 では、中胚葉異形成と呼ばれる胎児の軟組織の全身性異常が発生し、骨格構造の発育不全を引き起こす可能性があります。
  • 二分脊椎とは関係のない髄膜瘤および脊椎硬膜の嚢胞性憩室の形成
  • X線検査では、硬膜拡張症は椎体の後部のロックや脊椎硬膜の嚢胞性憩室の形成を引き起こす可能性があります（いわゆる髄膜瘤。この髄膜瘤は二分脊椎とは関係ありません）。
  • 限局性側弯症および/または後弯症は、NF-1 の最も一般的な骨格症状であり、罹患患者の 20% に発生します。患者の約 25% が矯正手術を必要とします。

骨格筋の衰弱と運動制御の欠陥NF-1 運動機能の欠陥は古くから知られており、歴史的には神経機能不全が原因であると考えられてきました。しかし、近年の研究では、NF-1 が筋肉機能の主要な問題 ( ミオパチー) に関連していることが示唆されています。 NF-1 患者の臨床所見には以下が含まれます。

  • 骨格筋のサイズの減少
  • トレーニング能力の低下
  • 筋力低下（最新の研究では、対応する対照と比較して、NF-1 の小児の上肢および下肢の筋力が 30 ～ 50% 低下したと報告されています）。

遺伝子組み換えマウスに関する研究では、これまでのところ、NF1遺伝子が正常な筋肉の発達と代謝に重要であることが確認されている。筋肉のNF1遺伝子がノックアウトされると、脂質代謝の調節が解除され、筋力低下が引き起こされます。興味深いことに、NF-1 はコステロ症候群、 ヌーナン症候群、心顔皮膚症候群などを含む RASopathies 科の疾患です。 RASopathies は骨格筋の衰弱によっても発生します。これらの疾患における筋機能障害は、Ras/MAPK シグナル伝達の変化に関連している可能性がありますが、正確な分子機構は不明のままです。

顔の骨と手足

  • 長骨が曲がっており、治癒するよりもむしろ骨折する傾向があり、 癒合不全を引き起こします。最も一般的に影響を受ける骨は脛骨であり、先天性脛骨癒合不全、つまり CPT を引き起こします。 CPTはNF-1患者の2～4%に発生します。治療には、四肢温存技術としてイリザロフ法を使用した四肢の切断または矯正が含まれます。
  • 顔の骨または眼窩の奇形（羊蹄縫合糸欠損、蝶形骨異形成）
  • 四肢の片側性の過剰成長。叢状神経線維腫が脚や腕に現れると、追加の血液循環が引き起こされ、手足の成長が促進される可能性があります。これにより、左右の四肢の長さに大きな違いが生じる可能性があります。小児期の違いを修正するには、骨端固定術と呼ばれる整形外科手術があり、骨端板（成長板）で成長を止めることができます。骨の片側で角変形を矯正することも、両側で骨の成長を完全に止めることもできます。また、この操作は元に戻すことができないため、タイミングに関して慎重に計画する必要があります。目標は、成長の終わりに手足がほぼ同じ長さになることです。

肌

  • カフェオレ斑と呼ばれる皮膚の平坦な色素沈着病変は、色素沈着過剰の病変であり、色は薄茶色から暗褐色までさまざまです。これは、「ミルク入りコーヒー」を意味する状態の名前に反映されています。エッジは滑らかでも不規則でも構いません。これらの斑点は出生時から成長する可能性があり、生涯を通じて成長し続けます。思春期や妊娠中にサイズや数が増加することがあります。
  • 脇の下や股間部分のそばかす。
  • 真皮神経線維腫。人の皮膚にさまざまなサイズの単一または複数の硬いゴム状の隆起として現れます。発症年齢は思春期です。数も大きさも進歩しています。悪意はありません。 CO2 レーザーや NF1 を専門とする形成外科医による切除によって治療できます。

    目の病気

    • 虹彩の湿った小結節。
    • 一方または両方の視神経または視神経乳頭に沿った視神経神経膠腫は、眼球突出、不随意の眼球運動、 斜視、および/または視力喪失を引き起こす可能性があります。治療には、手術、放射線+/-ステロイド、または化学療法（小児の場合）が含まれる場合があります。

      神経行動性発達障害

      NF-1 患者で最も一般的な合併症は、認知障害と学習障害です。これらの認知上の問題は、NF-1 を持つ子供の約 80% に存在し、学校教育や日常生活に重大な影響を与えていることが示されています。これらの認知問題は、NF-1 の他の身体症状とは異なり、成人になっても安定しており、悪化しないことが示されています。最も一般的な認知の問題は、認知、実行機能、注意力に影響を与えます。障害には次のようなものがあります。

      • 注意欠陥多動性障害は、NF-1 を持つ子供の約 38% に存在することが示されています。
      • NF1 の就学前児童の約 68% で言語の遅れも確認されています。
      • 数学の苦手。
      • モーターの欠陥は一般的です。 NF-1 による運動障害は小脳性である可能性は低いです。
      • 空間的欠陥。高コレステロール血症の治療に通常使用されるロバスタチンは、現在第 1 相臨床試験中です (NCT00352599)。この薬はマウスの空間障害を改善することが示されています。ロバスタチンに類似した薬剤であるシンバスタチンは、NF1 の小児を対象とした 2 件のランダム化対照試験で、認知機能や行動に効果を示さなかった。
      • アスペルガー症候群。

        神経系の病気

        NF-1 の主な神経学的関与には末梢神経系が関与し、二次的には中枢神経系が関与します。 神経鞘腫症は、多くの場合非常に痛みを伴う複数の良性神経腫瘍の存在によって定義される稀な病気です。痛みに加えて、衰弱も一般的な問題です。症状は通常、若年期または中年期に始まります。

        末梢神経障害

        神経線維腫

        神経線維腫は末梢神経系の病変です。その細胞系統は不確かであり、シュワン細胞、他の神経周囲細胞系統、または線維芽細胞に由来する可能性があります。神経線維腫は散発的に発生することもあれば、NF-1 に関連して発生することもあります。神経線維腫は、末梢神経に沿ったどの箇所でも発生する可能性があります。この症状を治療するために多くの薬剤が研究されています。神経線維腫の症状は進行性であり、次のようなものがあります。

        • 叢状神経線維腫：先天性のことが多い。病変は神経線維腫組織で構成されており、主要な神経、血管、その他の重要な構造に侵入して取り囲む可能性があります。周囲の神経や組織に重大な損傷を与えずにこれらの病変を日常的に切除することは困難であり、場合によっては不可能です。しかし、早期介入が有益な場合もあり、2004年にドイツで行われた研究では、「小さな表在性PNFの早期外科的介入は複雑でなく、青年にも負担がかからず、腫瘍の完全切除が可能となる。それは予防手段として使用できる」と結論づけている。後の外観の損傷や機能障害に対する戦略。」
        • 孤立性神経線維腫。NF-1 患者の 8 ～ 12% が罹患します。これは深い神経幹で発生します。神経の紡錘状肥大としての断面画像（コンピューター断層撮影や磁気共鳴など）による診断。
        • 神経鞘腫、末梢神経鞘腫瘍は、NF-1 で頻度が増加して見られます。 神経鞘腫と孤立性神経線維腫の主な違いは、神経鞘腫は下にある神経を温存しながら切除できるのに対し、神経線維腫の切除には下にある神経を犠牲にする必要があることです。
        • 神経根神経線維腫。
        • 骨、特に肋骨には、隣接する神経線維腫または神経鞘腫による一定の圧力により慢性的なびらん（くぼみ）が生じることがあります。同様に、脊髄神経孔は、神経根神経線維腫または神経鞘腫の存在によって拡大する可能性があります。 NF-1 関連腫瘍が臓器やその他の構造を圧迫している場合は、手術が必要になる場合があります。
          神経鞘腫瘍
          • 末梢神経鞘腫瘍による慢性的な痛み、しびれ、麻痺。
          その他の合併症

          中枢神経系疾患

          てんかん
          • 起こる。 NF-1 患者の最大 7% でてんかん発作が報告されています。
          • 診断。脳波検査、磁気共鳴画像法、コンピューター断層撮影法、単一光子放出断層撮影法および陽電子放出断層撮影法。
          • 病因。脳腫瘍、皮質奇形、内側側頭葉硬化症が原因。
          • セラピー。抵抗性がない場合（29％）、薬物療法（57％は許容可能）。
            グリア腫瘍

            頭蓋内では、NF-1 患者は中枢神経系の原発性グリア腫瘍を発症する傾向があります。

            • 視神経の神経膠腫とそれに伴う失明。
            • 星状細胞腫
              局所的な変性ミエリン

              NF-1 のもう 1 つの CNS 症状は、いわゆる「未確認の明るい物体」または UBO です。これは、脳磁気共鳴画像スキャンの T2 強調シーケンスで信号の増加を示す病変です。これらの UBO は通常、脳幹、橋、中脳、淡蒼球、視床、および視放射線に見られます。それらは時間の経過とともに（通常は16歳までに）消失し、通常は生検や切除も行われないため、その正確な正体は依然として謎に包まれています。それらはミエリンの局所的に変性した部分を表している可能性があります。

              硬膜拡張症

              CNS内では、NF-1は脳と脊椎を覆う硬膜の弱さとして現れます。硬膜の衰弱は、CSF拍動の圧力に慢性的にさらされることにより、硬膜拡張症と呼ばれる局所の拡大を引き起こします。アセタゾラミドは、この症状の治療法として有望であることが示されています。

              精神障害

              NF-1 を持つ子供たちは、社会問題、注意力の問題、社交不安、うつ病、引きこもり、思考の問題、身体的訴え、学習障害、攻撃的な行動を経験する可能性があります。治療には、心理療法、抗うつ薬、認知行動療法が含まれます。

              癌

              がんは、叢状神経線維腫の悪性変性から生じる悪性末梢神経鞘腫瘍の形で発生することがあります。

              • 頻度。叢状神経線維腫は、生涯で悪性腫瘍に変化するリスクが 8 ～ 12% あります。
              • 診断。核スピントモグラフィー。
              • 処理。手術（一次）+/- 放射線療法。
              • 死亡率。 1980年から2006年にかけてフランスのNF-1患者1895人を対象とした研究では、悪性神経鞘腫瘍が主な死因（60％）であり、一般集団と比較してNF-1患者の死亡率が超過していることが示された。 58 人 (86.6%) の患者に死因が存在しました。この研究では、超過死亡が10～40歳の患者で発生していることが判明した。男性と女性の両方で有意な超過死亡が見つかりました。

                原因

                ニューロフィブロミン 1 遺伝子

                NF-1 は、17 番染色体長腕の染色体セグメント 17q11.2 に位置する遺伝子の変異によって引き起こされる微小欠失症候群です。この遺伝子は、ニューロフィブロミンとして知られるタンパク質をコードしています（この病気自体と混同しないでください）。細胞シグナル伝達における役割。ニューロフィブロミン-1 遺伝子は、Ras 癌遺伝子シグナル伝達経路の負の制御因子です。 Ras の GTPase 活性を刺激します。 RAS p21 タンパク質アクチベーター 1 に対してより高い親和性を示しますが、比活性は低くなります。この遺伝子の mRNA は RNA 編集 (CGA->UGA->Arg1306Term) を受け、早期の翻訳終了につながります。あるいは、この遺伝子については、異なるアイソフォームをコードするスプライシングされた転写産物変異体も記載されています。 1989 年、ニューロフィブロミンは連鎖解析と交差解析により 17 番染色体に局在していることが判明しました。研究者らが第 17 番染色体と第 1 番染色体および第 22 番染色体との間の染色体交換を発見したとき、これは偶然にも第 17 番染色体の長腕に位置していました。この遺伝物質の交換により、ニューロフィブロミン遺伝子に変異が生じ、その結果、NF1 表現型が生じたと考えられます。ほとんどの場合、2 つの再発性微小欠失タイプが見つかり、微小欠失ブレークポイントは NF1 に隣接するパラロジカル領域に位置します (1.4 Mb タイプ 1 微小欠失の場合は近位 NF1-REP-a と遠位 NF1-REP-c、1.2 Mb タイプ 2 の場合は SUZ12 および SUZ12P)。微小欠失）。

                構造

                ニューロフィブロミン遺伝子はすぐに配列決定され、長さが 350,000 塩基対であることが判明しました。しかし、このタンパク質は 2818 アミノ酸の長さであるため、スプライス バリアントの概念が生まれました。たとえば、エクソン 9a、23a、および 48a は、それぞれ前脳ニューロン、筋肉組織、および成人ニューロンで発現されます。相同性研究により、ニューロフィブロミンは GTPase Activating Protein (GAP) ファミリーのタンパク質と 30% 類似していることが示されています。この相同配列はニューロフィブロミンの中心部分に位置しており、GAP ファミリーとの類似性が Ras キナーゼの負の制御因子として認識されています。これは非常に大きなタンパク質であるため、タンパク質のより活性なドメインも同定されました。これらのドメインの 1 つはアデニリルシクラーゼタンパク質と相互作用し、もう 1 つはコラプシン応答メディエータータンパク質と相互作用します。ニューロフィブロミンは、おそらくまだ発見されていないドメインとともに、過剰な細胞増殖、学習障害、骨格欠陥の原因となる経路の多くを調節し、ニューロンの発達に役割を果たしています。

                遺伝と自然突然変異

                変異遺伝子は常染色体優性遺伝パターンで伝達されますが、NF-1 症例の最大 50% は自然変異によって生じます。 NF-1 の発生率は、出生 3,500 人に約 1 人です。

                関連する病状

                NF1 遺伝子の変異は、NF-1、若年性骨髄単球性白血病、およびワトソン症候群に関連していると考えられています。別の遺伝子変異があるものの、カフェオレ斑に似た症状は、SPRED1 遺伝子に変異があるレギウス症候群です。

                診断

                出生前検査と出生前期待

                出生前検査は、胎児における NF-1 の存在を特定するために使用できます。体外受精によって作られた胚では、着床前遺伝子診断を使用してNF-1をスクリーニングすることが可能です。絨毛膜絨毛サンプリングまたは羊水穿刺は、胎児の NF-1 を検出するために使用できます。 NF-1 に感染している人は、子供に病気を伝える確率が 50% ありますが、自分自身が NF-1 に感染していなくても、NF-1 を持つ子供を出産する可能性があります。これは、妊娠中の遺伝子の自然な変化によって引き起こされます。

                出生後検査

                国立衛生研究所 (NIH) は、NF-1 の診断のための特定の基準を作成しました。これら 7 つの「主要な臨床的特徴」のうち 2 つが陽性診断に必要です。 NF1、NF2、神経鞘腫症を区別するための便利なフローチャートがあります。

                • 思春期前の個体では最大直径が5mmを超え、思春期後の個体では15mmを超えるカフェオレ斑が6つ以上ある。複数のカフェオレ斑は他の多くの症状によって引き起こされる可能性があるため、複数のカフェオレ斑だけでは NF-1 の確定診断を構成しないことに注意してください。
                • 任意のタイプの 2 つ以上の神経線維腫、または 1 つの叢状神経線維腫
                • 脇の下（クロウ徴候）または鼠径部のそばかす
                • 視神経膠腫
                • 2つ以上のLisch結節（色素沈着虹彩過誤腫）
                • 蝶形骨異形成や癒合不全を伴う、または伴わない長骨皮質の菲薄化などの顕著な骨病変。
                • 上記の基準に従って、NF-1を有する一度親戚（親、兄弟、または子孫）。

                  予報

                  NF-1 は進行性で多様な症状であるため、予後を予測することが困難です。 NF-1 遺伝子の変異は、同じ家族の人々であっても、病気の現れ方が異なります。この現象は変数の表現性と呼ばれます。たとえば、症状がない人もいますが、急速に進行し、より重篤な症状が現れる人もいます。多くの NF-1 患者にとって、皮膚/真皮神経線維腫、色素性病変、および時折起こる四肢の異常によって引き起こされる外観の損傷は大きな懸念事項です。ただし、NF-1 によって引き起こされるさらに深刻な合併症もありますが、そのほとんどは非常にまれです。多くの NF 患者は、完全に正常で中断のない生活を送っています。

                  処理

                  神経線維腫症の患者は症状や合併症を治療するために専門家のチームによって治療されます。 NF-1 に関する進行中の医学研究と最近完了した医学研究は、国立衛生研究所の公式 Web サイトでご覧いただけます。

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